Wissenschaftler entwickeln nicht-halluzinogene psychedelische Behandlungen, die möglicherweise die Erforschung der Vorteile für die psychische Gesundheit beschleunigen

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in NaturkommunikationForscher identifizierten 5-Hydroxytryptamin 2A (5-HT_2A)-Rezeptor (5-HT_2AR) Signalwege, die mit psychedelischem Potenzial verbunden sind.

Hintergrund

Das Interesse an klassischen oder serotonergen Psychedelika ist angesichts ihres Potenzials, schnelle und anhaltende therapeutische Wirkungen hervorzurufen, wieder gestiegen. Psychedelika sind aufgrund ihrer halluzinogenen Wirkung begrenzt und können Verwirrung und Angstzustände hervorrufen. Obwohl eine aktuelle präklinische Studie die Möglichkeit nahelegt, Psychedelika von ihren therapeutischen Eigenschaften zu trennen, ist unklar, welche Signalwege und Rezeptoren psychedelische Wirkungen vermitteln.

Serotonerge Psychedelika sind Derivate verschiedener chemischer Gerüste, darunter Lysergamide, Tryptamine und Phenethylamine, die alle den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR) 5-HT aktivieren_2AR. GPCR-Targeting-Liganden stabilisieren einige Konformationen des Rezeptors und begünstigen energetisch die Kopplung an Transducer-Proteine.

Daher hat die ligandenabhängige Verzerrung Auswirkungen auf die klinische Pharmakologie und die Arzneimittelentwicklung. Aktuelle Psychedelika aktivieren sowohl β-Arrestin2 als auch Gq über 5-HT_2AR; Der Beitrag dieser Wege zur Vermittlung psychedelischer Wirkungen ist jedoch ungewiss. Obwohl es nicht-psychedelische Agonisten von 5-HT gibt_2AR, es gibt keine Erklärung für das Fehlen einer psychedelischen Wirkung.

Die Studie und Ergebnisse

In der vorliegenden Studie entwickelten Forscher 5-HT_2AR-voreingenommene Agonisten, um eine molekulare und mechanistische Erklärung für voreingenommenes 5-HT zu entschlüsseln_2AR-Agonismus. Zuerst zeigten sie, dass 5-HT_2AR ist stark an Arrestin2, Gq/11, G-Protein-Subtypen und β-Arrestin 1 gekoppelt. Als nächstes wurden klassische Psychedelika auf ihre Auswirkungen auf die Gq-Dissoziation und die Rekrutierung von β-Arrestin 2 getestet.

Psychedelika zeigten dynamische, zeitabhängige Aktivitätsprofile, die in einigen Fällen zu längeren Zeitpunkten die Aktivität des endogenen Agonisten 5-HT übertrafen. Die Wirkungen aller getesteten Psychedelika auf die β-Arrestin- und Gq-Aktivität waren zu gleichen Zeitpunkten vergleichbar und spiegelten den endogenen Agonisten wider. Darüber hinaus zeigten nicht alle Psychedelika eine Präferenz für β-Arrestin 2 oder Gq, was darauf hindeutet, dass sie für keinen der beiden Transducer voreingenommen waren.

Als nächstes zielte das Team darauf ab, voreingenommene Agonisten zur Befragung von 5-HT zu entwickeln_2AR-gekoppelte Signalwege mit psychedelischem Potenzial. Sie konzentrierten sich auf das Phenethylamin-Gerüst und wählten 25N als Kern. Die Forscher bestätigten, dass es sich um ein wirksames, hochaffines 5-HT handelte₂ Agonist mit schwacher Selektivität für 5-HT_2CR und 5-HT_2AR über 5-HT_2BR.

Die N-Benzylierung von 25N erzeugte 25N-NB, was 5-HT erheblich verringerte_2AR-Wirksamkeit, aber 25N-NB behielt das wirksame 5-HT_2CR-Aktivität. Darüber hinaus synthetisierte das Team mehrere Analoga von 25N-NB, um die elektrostatischen Eigenschaften des N-Benzylrings zu modifizieren. Sie beobachteten, dass die zunehmende Elektronendichte um das C_5' Position des Rings erhöht 5-HT_2AR-Affinität und Agonistenpotenz. Dies führte zur Entdeckung verschiedener hochaffiner 5-HT_2AR-Agonisten.

Als nächstes untersuchten sie die Auswirkungen von Substitutionen an der N-Benzyl-2-Position auf 5-HT_2AR-Selektivität. Sperrigere/größere 2-Iod- oder 2-Brom-Substituenten am Ring verringerten 5-HT_2BR und 5-HT_2CR-Aktivitäten, behielt aber 5-potentes HT bei_2AR-Aktivität, Erhöhung von 5-HT_2AR-Selektivität. 25N-NBI war das selektivste 5-HT_2AR-Agonist aus dieser Serie, und mehrere Tests bestätigten seine hohe Selektivität. Darüber hinaus löste 25N-NBI bei Mäusen eine Kopfzucken-Reaktion (HTR) aus, was sein psychedelisches Potenzial bestätigte.

Dennoch zeigte 25N-NBI keine Präferenz für Gq- oder β-Arrestin-2-Aktivität. Daher konzentrierte sich das Team auf 25N-NB-2-OH-3-Me, eine weitere 25N-Analogie mit der höchsten Affinität für 5-HT_2AR. Diese Verbindung zeigte eine selektive Abnahme der Gq-Wirksamkeit, jedoch nicht der β-Arrestin-2-Wirksamkeit, was darauf hindeutet, dass sterische Effekte um die 3-Position am Ring 5-HT beeinflussen könnten_2AR-voreingenommener Agonismus.

Darüber hinaus untersuchte das Team, ob die Gq-Signalisierung durch den Ersatz des N-Benzylrings durch den N-Biphenyl- (25N-NBPh) oder N-Naphthylring (25N-N1-Nap) weiter reduziert werden könnte. Interessanterweise reduzierten sowohl 25N-NBPh als auch 25N-N1-Nap die Gq-Wirksamkeit erheblich, bewahrten jedoch die Wirksamkeit von β-Arrestin 2. Diese Analoga hatten wesentlich schwächere Gq- und β-Arrestin-2-Aktivitäten bei 5-HT_2BR und 5-HT_2CR.

Darüber hinaus zeigten Bindungstests, dass diese Verbindungen schwache Affinitäten zu anderen 5-HT-Rezeptoren und Off-Targets aufwiesen. Weitere Analysen zeigten, dass β-Arrestin-2-abhängige Agonisten der 25N-Reihe (25N-NB-2-OH-3-Me, 25N-NBPh und 25N-N1-Nap) bei Mäusen keine HTR induzieren konnten. Zusätzliche Experimente zeigten, dass für psychedelisch-ähnliche Wirkungen ein Schwellenwert der Gq-Aktivierung erforderlich war und dass 5-HT_2ADie R-Gq-Signalübertragung war für HTR und das psychedelische Potenzial notwendig.

Als nächstes untersuchte das Team, ob 25N-NBPh und 25N-N1-Nap die β-Arrestin-2-abhängige Rezeptorinternalisierung induzieren. Beide Verbindungen führten zu einer starken Internalisierung. Im Gegensatz dazu ist Pimavanserin ein 5-HT_2AR-Antagonist/inverser Agonist konnte die Rezeptorinternalisierung nicht induzieren. Darüber hinaus induzierte 25N-N1-Nap nach wiederholter Verabreichung eine Tachyphylaxie.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigten die Forscher, dass ein rationales, strukturbasiertes Design zur Entwicklung von 5-HT beitragen kann_2AR-selektive Verbindungen. Sie zeigten, dass verschiedene strukturelle und chemische Eigenschaften von Psychedelika genutzt werden könnten, um 5-HT zu verfeinern_2AR-Aktivität. Die Fähigkeit von 5-HT_2ADie Induktion von HTR durch R-Agonisten korrelierte mit der Gq-Aktivierung, jedoch nicht mit der Rekrutierung von β-Arrestin 2.

Obwohl β-Arrestin-2-abhängige Agonisten keine psychedelisch-ähnlichen Verhaltenseffekte hervorrufen konnten, blockierten sie psychedelisch-ähnliche Verhaltensweisen in vivo. Insbesondere deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass für psychedelisch-ähnliche Wirkungen ein bestimmter Gq-Wirksamkeitsschwellenwert erforderlich war, der das psychedelische Potenzial vorhersagen konnte. Insgesamt haben die Ergebnisse Auswirkungen auf das Verständnis der neurobiologischen Grundlagen psychedelischer Wirkungen.