Verstehen, wie natürliche genetische Variation zu adaptiven Reaktionen auf niedrigen Sauerstoffgehalt beiträgt

Der Mensch entwickelt sich immer noch weiter, und Tatum Simonson, PhD, Gründer und Co-Direktor des Center for Physiological Genomics of Low Oxygen an der University of California School of Medicine, plant, die Evolution zu nutzen, um die Gesundheitsversorgung für alle zu verbessern.

Ihre neueste Forschung, die am 9. Februar 2024 in veröffentlicht wurde Wissenschaftliche Fortschritte, zeigt, dass eine Genvariante bei einigen Andenvölkern mit einer verringerten Anzahl roter Blutkörperchen in großen Höhen verbunden ist, was ihnen ein sicheres Leben hoch in den Bergen unter sauerstoffarmen Bedingungen ermöglicht. Simonsons Labor an der UC San Diego nutzt diese Erkenntnisse, um zu verstehen, ob es möglicherweise eine genetische Komponente dafür gibt, warum es einigen Menschen mit Schlafapnoe oder Lungenerkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) besser geht als anderen.

Es gibt Menschen mit COPD, die viel atmen und eine höhere Sauerstoffsättigung aufrechterhalten. Andere mit der gleichen Krankheit atmen nicht so viel und ihre Sauerstoffsättigung ist niedrig. Forscher vermuten, dass dieser Variation genetische Unterschiede zugrunde liegen könnten, ähnlich den Variationen, die wir in Signalwegen finden, die für die Sauerstoffwahrnehmung und Reaktionen wichtig sind, die der natürlichen Selektion in großen Höhen zugrunde liegen.“

Tatum Simonson, PhD, Gründer und Co-Direktor des Center for Physiological Genomics of Low Oxygen an der University of California School of Medicine

Unsere Zellen brauchen Sauerstoff zum Überleben. Wenn in der Umwelt nicht genügend davon vorhanden ist, produziert unser Körper zusätzliche rote Blutkörperchen, die Sauerstoff durch den Körper transportieren. Zu viele rote Blutkörperchen führen jedoch zu einem gefährlichen Zustand, der als übermäßige Erythrozytose (EE) bezeichnet wird und das Blut zähflüssig macht, was zu Schlaganfall oder Herzversagen führen kann.

Ihre früheren Untersuchungen zeigten, dass viele in den Bergen lebende Tibeter, die Situationen mit niedrigem Sauerstoffgehalt ausgesetzt sind, mit angeborenen Mechanismen geboren werden, die sie vor schlechten Folgen in großer Höhe, einschließlich der Überproduktion roter Blutkörperchen, schützen. Ein Teil davon ist auf Änderungen in der Regulierung zurückzuführen EPAS1 Gen, das die Hämoglobinkonzentration senkt, indem es den Signalweg reguliert, der auf sich ändernde Sauerstoffwerte reagiert. Fortschritte in der Genetik haben gezeigt, dass die modernen Tibeter diesen genetischen Vorteil von ihren Vorfahren erhielten, die sich vor Zehntausenden von Jahren mit den in Asien lebenden archaischen Menschen vermischten – eine einzigartige Evolutionsgeschichte, die auf diese Bevölkerung beschränkt ist.

Für ihre neueste Forschung hat Dr. Simonson, die auch John B. West-Stiftungslehrstuhl für Atemphysiologie und außerordentliche Professorin in der Abteilung für Lungen-, Intensivmedizin, Schlafmedizin und Physiologie an der UC San Diego School of Medicine ist, näher untersucht EPAS1 Region des Genoms. Sie und ihr Team konzentrierten sich auf eine Mutation in dem Gen, das bei einigen in den Anden lebenden Menschen vorhanden ist, in allen anderen menschlichen Populationen jedoch fehlt. Als sie ganze Andengenome scannten, fanden sie ein Muster rund um diese Variante, das darauf hindeutet, dass die genetische Veränderung, die nur eine einzige Aminosäure im Proteinprodukt verändert, zufällig, vor relativ kurzer Zeit (vor 9.000 bis 13.000 Jahren) erfolgte und sich sehr verbreitete schnell über Hunderte von Generationen innerhalb der Andenbevölkerung.

Ähnlich wie bei den Tibetern EPAS1 Das Gen ist mit einer geringeren Anzahl roter Blutkörperchen bei Andenbewohnern verbunden, die es besitzen. Überrascht stellten die Forscher jedoch fest, dass die Variante völlig anders funktioniert als die tibetische Version des Gens; Anstatt seinen Spiegel zu regulieren, verändert die Anden-Variante die genetische Ausstattung des Proteins und verändert die DNA in jeder einzelnen Zelle.

„Tibeter haben im Allgemeinen eine durchschnittlich niedrigere Hämoglobinkonzentration, und ihre Physiologie geht mit niedrigem Sauerstoffgehalt so um, dass ihre roten Blutkörperchen nicht auf übermäßig hohe Werte ansteigen. Jetzt haben wir die ersten Anzeichen dafür, dass dies auch bei den Anden der Fall ist.“ „Diesen Weg beschreiten wir mit demselben Gen, aber mit einer Veränderung in der Proteinkodierung. Die Evolution hat in diesen beiden Populationen funktioniert, am gleichen Gen, aber auf unterschiedliche Weise“, sagte Simonson.

Diese Studie veranschaulicht einen aktuellen Forschungsansatz, der genetische Ziele der natürlichen Selektion mit komplexen Krankheitsgenen verbindet – zum Beispiel um zu verstehen, wie natürliche genetische Variation zu adaptiven und maladaptiven Reaktionen auf niedrigen Sauerstoffgehalt beiträgt, wie diese Studie zeigt.

In Simonsons Labor bedeutet das unter anderem herauszufinden, welche nachgeschalteten Zielgene als Reaktion auf niedrigen Sauerstoffgehalt aktiviert werden. Simonson sagte: „Diese Arbeit zeigt ein Gen, das mit einem bestimmten Phänotyp assoziiert ist, aber wir glauben, dass viele verschiedene Gene und Komponenten des Sauerstofftransports beteiligt sind. Es ist nur ein Teil dieses Puzzles und könnte Forschern Informationen liefern, die für andere Populationen relevant sind.“

Simonson und ihr Team arbeiten mit Latino-Bevölkerungen in San Diego und El Centro, Kalifornien, sowie Tijuana und Ensenada, Mexiko, bringen sie in große Höhen und zeichnen ihre Atmung im Wach- und Schlafzustand auf. Sie vergleichen ihre Ergebnisse mit öffentlich zugänglichen Datenbanken, um festzustellen, ob die Ergebnisse, die sie in den Anden gemacht haben, auch bei einheimischen Latinos zu finden sind, die möglicherweise einige genetische Varianten mit den Anden teilen.

„In der Präzisionsmedizin ist es wichtig, Unterschiede im genetischen Hintergrund zu erkennen, insbesondere in historisch wenig erforschten Populationen“, sagte Simonson. „Wenn wir einige gemeinsame genetische Faktoren in Populationen in einer extremen Umgebung finden können, könnte uns das helfen, Aspekte von Gesundheit und Krankheit in dieser Gruppe und in Gruppen auf lokaler Ebene zu verstehen. Auf diese Weise zielt diese Studie darauf ab, die Forschung voranzutreiben und eine umfassende Personalisierung zu erreichen.“ medizinische Ansätze in Kliniken hier in San Diego.

Zu den Co-Autoren der Studie gehören: Elijah S. Lawrence, Wanjun Gu, James J. Yu, Erica C. Heinrich, Katie A. O'Brien, Carlos A. Vasquez, Quinn T. Cowan, Patrick T. Bruck, Kysha Mercader , Mona Alotaibi, Tao Long, James E. Hall, Esteban A. Moya, Marco A. Bauk, Jennifer J. Reeves, Mitchell C. Kong, Rany M. Salem, Keolu P. Fox, Atul Malhotra, Frank L. Powel, Mohit Jain und Alexis C. Komor an der UC San Diego, Ryan J. Bohlender, Hao Hu und Chad D. Huff am MD Anderson Cancer Center der University of Texas, Cecilia Anza-Ramirez, Gustavo Vizcardo-Galindo, Jose-Luis Macarlupu, Rómulo Figueroa -Mujíca, Daniela Bermudez, Noemi Corante und Francisco C. Villafuerte an der Universidad Peruana Cayetano Heredia, Eduardo Gaio an der Universidad de Brasília, Veikko Salomaa und Aki S. Havulinna am Finnish Institute for Health and Welfare und Andrew J. Murray an der Cambridge University und Gianpiero L. Cavalleri am Royal College of Surgeons in Irland.

Diese Studie wurde teilweise von den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse R01HL145470). [TSS] und T32HL134632 [JEH]), Geographic Society Explorer Award und John B West Endowment in Respiratory Physiology (TSS), Wellcome Trust Award 107544/Z/15/Z (FCV), Marie Skłodowska-Curie-Stipendienvereinbarung Nr. 890768 (KAO), National Academies of Sciences, Ingenieurwesen und Medizin Ford Foundation Fellowship (CAV), National Science Foundation Grant Nr. DGE-2038238 (PTB), Research Corporation for Science Advancement through Cottrell Scholar Award 27502 (ACK), Science Foundation Ireland 12/IP/1727 (GLC), Finnisch Stiftung für Herz-Kreislauf-Forschung und Juho Vainio Foundation (VS) sowie Academy of Finland (ASH).