„Umschaltbare“ bispezifische Antikörper ebnen den Weg für eine sicherere Krebsbehandlung

Im sich ständig weiterentwickelnden Kampf gegen Krebs stellt die Immuntherapie einen Wendepunkt dar. Es begann mit der Nutzung des körpereigenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung, ein Konzept, das vor mehr als einem Jahrhundert seine Wurzeln hatte, aber erst in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewann.

Vorreiter bei diesem Wandel waren Therapien wie die CAR-T-Zelltherapie, die die T-Zellen eines Patienten so umprogrammiert, dass sie Krebszellen angreifen. In diesem Bereich haben sich bispezifische T-Zell-Engager oder bispezifische Antikörper in der Klinik als wirksame Behandlungsmethoden für viele durch Blut übertragene Krebsarten herausgestellt und werden derzeit für die Therapie solider Tumoren evaluiert.

Diese Antikörper heften sich gleichzeitig an eine Krebszelle und eine T-Zelle und überbrücken so effektiv die Lücke zwischen beiden. Diese Nähe veranlasst die T-Zellen, ihr tödliches Arsenal freizusetzen und dadurch die Krebszellen abzutöten.

Bispezifische T-Zell-Engager stehen jedoch, wie viele Krebstherapien, vor Hürden wie zellspezifischen Targeting-Einschränkungen, die als „On-Target-Off-Tumor-Toxizität“ bekannt sind. Dies bedeutet, dass der Tumor korrekt angegriffen wird, andere gesunde Zellen im Körper jedoch ebenfalls betroffen sind zur Schädigung des gesunden Gewebes.

Darüber hinaus können bispezifische Antikörper auch zu einer Überaktivierung des Immunsystems, einem Vorläufer des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), und Neurotoxizität führen.

Jetzt haben Forscher unter der Leitung von Michael Mitchell von der University of Pennsylvania einen Weg gefunden, viele dieser schädlichen Auswirkungen zu umgehen, indem sie einen bispezifischen T-Zell-Nanoaktivator entwickelt haben, der mit einem „Aus-Schalter“ ausgestattet ist. Ihre Ergebnisse werden in veröffentlicht Naturbiomedizinische Technik.

„Wir freuen uns, zeigen zu können, dass bispezifische Antikörper so angepasst werden können, dass wir ihr starkes krebstötendes Potenzial nutzen können, ohne eine Toxizität für gesundes Gewebe hervorzurufen“, sagt Mitchell, außerordentlicher Professor für Bioingenieurwesen an der Penn's School of Engineering and Applied Wissenschaft.

„Dieser neue kontrollierbare Medikamentenabgabemechanismus, den wir schaltbare bispezifische T-Zell-Nanoengager oder SiTEs nennen, fügt dem Antikörper diese schaltbare Komponente hinzu, indem ein von der FDA zugelassenes niedermolekulares Medikament, Amantadin, verabreicht wird.“

Ningqiang Gong, ein ehemaliger Postdoktorand im Mitchell Lab und Erstautor der Arbeit, erklärt, dass sie versuchten, die Fähigkeit bispezifischer Antikörper zu nutzen, Tumorzelltoxizität zu induzieren, aber die Therapie abschalteten, um eine grassierende Zerstörung der Nicht-Krebszellen zu verhindern über On-Target-Toxizität außerhalb des Tumors.

Dazu untersuchten sie, wie diese Antikörper an Teile zweier Zelltypen binden. Ein Arm bindet an ein spezifisches Protein (Antigen) auf Krebszellen, nämlich HER2, und der andere Arm bindet an den CD3-Rezeptor auf T-Zellen.

„Wir haben dann Prinzipien aus der supramolekularen Chemie angewendet, nämlich wie große Proteine ​​zu einer Reihe von Strukturen zusammengesetzt werden können, die dann von winzigen Molekülen zerlegt werden können, um unsere SiTEs so zu konstruieren, dass sie abgebaut werden können, sobald Amantadin eingeführt wird“, sagt Gong.

Er erklärt, dass SiTEs aus zwei großen Molekülen bestehen können: PEG-Phenyl, das an einen Teil von CD3 bindet, und PEG-Beta-CD, das an HER2 konjugiert. Das Besondere an den von ihnen synthetisierten Bindemitteln ist, dass Amantadin – das sich seit den 1970er-Jahren pharmazeutisch als sicher bei der Behandlung von Krankheiten wie Parkinson erwiesen hat und derzeit als Grippeprophylaxe eingesetzt wird – in den richtigen Konzentrationen eine hohe Affinität dazu zeigte Bindung mit PEG-Beta-CD.

Diese Affinität ist wichtig, da sie die Ablösung der Komponenten auslöst, eine Zerlegung, die sowohl in vitro als auch in vivo beobachtet wurde.

„Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass höhere Dosen von SiTEs einen In-situ-Impfstoffeffekt auslösen können“, sagt Gong, „was bedeutet, dass das Immunsystem darauf trainiert wird, eine tumorspezifische Abwehr aufzubauen, um alle anderen Tumoren zu beseitigen, und im Falle eines.“ Bei einem Rückfall verfügt der Körper über die Werkzeuge, um künftige Tumore auf ähnliche Weise zu bekämpfen.

„Wir hoffen, dass wir mit dieser Technologie die Immuntherapie so abstimmen können, wie wir sie beim Patienten benötigen“, sagt Mitchell. „Wenn es zu aggressiv wird und auf gesundes Gewebe abzielt, können wir das kleine Molekül nach Bedarf einführen, um es zu reduzieren und es für den Patienten weniger toxisch zu machen.“

Mitchell fügt hinzu, dass, wenn es gelingt, in größeren Tiermodellen zu zeigen, dass dies tolerierbar ist, sie danach hoffentlich mit klinischen Studien fortfahren können. Als Folgemaßnahme wollen die Forscher mehrere solide Tumormodelle ausprobieren, um zu sehen, ob diese Strategie auf die Behandlung anderer Zelltypen angewendet werden kann.