Tramp-Krebsimpfstoff macht in der Klinik Fortschritte

Therapeutische Krebsimpfstoffe sind eine attraktive Strategie zur Behandlung bösartiger Erkrankungen. Theoretisch lernen T-Zellen, Krebszellen, die das entsprechende Protein exprimieren, zu erkennen und anzugreifen, wenn einem Patienten Peptidantigene injiziert werden – Proteinfragmente mutierter Proteine, die nur von Tumorzellen exprimiert werden. Indem sie dem Immunsystem des Patienten beibringen, Krebszellen anzugreifen, würden diese Impfstoffe im Idealfall nicht nur Tumore beseitigen, sondern auch verhindern, dass sie erneut auftreten.

In der Praxis gibt es jedoch trotz jahrzehntelanger Forschung keine wirksamen Krebsimpfstoffe.

„Es wurde viel daran gearbeitet, Krebsimpfstoffe wirksamer zu machen“, sagt Darrell Irvine, Professor an den MIT-Abteilungen für Biotechnik und Materialwissenschaft und -technik und Mitglied des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung am MIT. „Aber selbst in Maus- und anderen Modellen rufen sie normalerweise nur eine schwache Immunantwort hervor. Und sobald diese Impfstoffe in einer klinischen Umgebung getestet werden, lässt ihre Wirksamkeit nach.“

Nun könnte sich neue Hoffnung am Horizont abzeichnen. Ein Impfstoff, der auf einem neuartigen Ansatz basiert, der von Irvine und Kollegen am MIT entwickelt und von Forschern von Elicio Therapeutics, einem MIT-Spinout, das Irvine gegründet hat, um Experimente in Behandlungen umzusetzen, verfeinert wurde, zeigt vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien – einschließlich Phase-1-Daten, die auf den Impfstoff hinweisen könnte als praktikable Option zur Vorbeugung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten dienen.

Eine Frage formulieren

Als Haipeng Liu vor fast 15 Jahren als Postdoktorand in Irvines Labor eintrat, wollte er sich mit der Frage befassen, warum Krebsimpfstoffe nicht halten, was sie versprechen. Er entdeckte, dass ein wichtiger Grund dafür, dass Peptidimpfstoffe gegen Krebs und andere Krankheiten tendenziell keine starke Immunantwort hervorrufen, darin besteht, dass sie nicht in ausreichender Menge zu den Lymphknoten gelangen, wo sich Populationen lernfähiger T-Zellen konzentrieren.

Er wusste, dass Versuche, Peptide gezielt in die Lymphknoten zu bringen, ungenau waren: Selbst wenn sie mit Nanopartikeln verabreicht oder an Antikörper für lymphatische Immunzellen gebunden wurden, wurden zu viele Impfstoffpeptide von den falschen Zellen im Gewebe aufgenommen oder gelangten gar nicht erst in die Lymphknoten Lymphknoten.

Aber Liu, jetzt außerordentlicher Professor für Chemieingenieurwesen und Materialwissenschaften an der Wayne State University, hatte auch eine einfache, unbeantwortete Frage: Wenn Impfstoffpeptide es nicht in die Lymphknoten schafften, wohin gingen sie dann?

Auf der Suche nach einer Antwort machten Liu und seine Kollegen vom Irvine Lab entscheidende Entdeckungen für den Transport von Peptiden zu den Lymphknoten und entwickelten einen Impfstoff, der bei Mäusen überraschend starke Immunreaktionen hervorrief. Dieser Impfstoff, der sich jetzt in den Händen des Irvine Lab-Spinouts Elicio Therapeutics, Inc. befindet, hat zu ersten klinischen Ergebnissen geführt, die eine ähnlich starke Immunantwort bei menschlichen Patienten zeigen.

Liu begann mit dem Testen von Peptidimpfstoffen in Mausmodellen und stellte fest, dass in die Haut oder den Muskel injizierte Peptide im Allgemeinen schnell in den Blutkreislauf gelangen, wo sie verdünnt und abgebaut werden, anstatt zu den Lymphknoten zu gelangen. Er versuchte, den Peptidimpfstoff zu vergrößern und zu schützen, indem er ihn in ein mizellares Nanopartikel einschloss.

Diese Art von Nanopartikeln besteht aus „amphiphilen“ Molekülen mit hydrophilen Köpfen, die in einer wasserbasierten Lösung eine an ihren hydrophoben Lipidschwänzen befestigte Nutzlast umschließen. Liu testete zwei Versionen: eine, bei der die mizellaren Moleküle zusammengehalten wurden, um den Peptidimpfstoff sicher einzuschließen, und eine andere, die Kontrolle, bei der dies nicht der Fall war. Trotz all der ausgefeilten Chemie, die in den eingeschlossenen mizellaren Nanopartikeln steckt, lösten sie eine schwache Immunantwort aus. Liu wurde niedergeschlagen.

Irvine war jedoch begeistert. Die locker gebundenen Kontrollmizellen erzeugten die stärkste Immunantwort, die er je gesehen hatte. Liu hatte eine mögliche Lösung gefunden – aber nicht die, die er erwartet hatte.

Einen Impfstoff formulieren

Während Liu an mizellaren Nanopartikeln arbeitete, beschäftigte er sich auch mit der Biologie der Lymphknoten. Er erfuhr, dass Chirurgen nach der Entfernung eines Tumors einen kleinen blauen Farbstoff verwenden, um Lymphknoten abzubilden und das Ausmaß der Metastasierung zu bestimmen. Entgegen dem geringen Molekulargewicht des Farbstoffmoleküls verschwindet dieser nach der Verabreichung nicht im Blutkreislauf. Stattdessen bindet der Farbstoff an Albumin, das häufigste Protein im Blut und in Gewebeflüssigkeiten, und gelangt zuverlässig zu den Lymphknoten.

Die Amphiphile in Lius Kontrollgruppe verhielten sich ähnlich wie der bildgebende Farbstoff. Nach der Injektion in das Gewebe wurden die „losen“ Mizellen durch Albumin aufgebrochen, das dann die Peptidnutzlast genau dorthin transportierte, wo sie hin musste.

Das Labor nahm sich den bildgebenden Farbstoff zum Vorbild und begann mit der Entwicklung eines Impfstoffs, der Lipidschwänze verwendet, um seine Peptidketten an Lymphknoten-zielende Albuminmoleküle zu binden.

Nachdem ihr Albumin-Trampen-Impfstoff zusammengestellt war, testeten sie ihn in Mausmodellen für HIV, Melanom und Gebärmutterhalskrebs. In der daraus resultierenden Studie aus dem Jahr 2014 beobachteten sie, dass Peptide, die so verändert wurden, dass sie Albumin binden, eine T-Zell-Antwort hervorriefen, die fünf- bis zehnmal stärker war als die Reaktion auf Peptide allein.

In späteren Arbeiten gelang es den Forschern des Irvine-Labors, noch stärkere Immunantworten zu erzeugen. In einer Studie kombinierte das Irvine Lab einen gegen Krebs gerichteten Impfstoff mit einer CAR-T-Zelltherapie. CAR T wurde erfolgreich zur Behandlung von Blutkrebs wie Leukämie eingesetzt, hat sich jedoch bei soliden Tumoren, die T-Zellen in ihrer unmittelbaren Umgebung unterdrücken, nicht bewährt.

Der Impfstoff und die CAR-T-Zelltherapie zusammen führten zu einem dramatischen Anstieg der Antitumor-T-Zellpopulationen und der Anzahl der T-Zellen, die erfolgreich in den Tumor eingedrungen sind. Die Kombination führte zur Eliminierung von 60 % der soliden Tumoren bei Mäusen, während die CAR-T-Zelltherapie allein fast keine Wirkung hatte.

Ein Modell für die Patientenwirkung

Im Jahr 2016 war Irvine bereit, mit der Umsetzung des Impfstoffs von Laborexperimenten in eine patientengerechte Behandlung zu beginnen und gründete ein neues Unternehmen, Elicio.

„Wir haben dafür gesorgt, dass wir im Labor die Messlatte hoch legen“, sagte Irvine. „Zusätzlich zur Nutzung der Albuminbiologie, die bei Mäusen und Menschen gleich ist, haben wir im Tiermodell im Vergleich zu anderen Goldstandard-Impfstoffansätzen eine 10-, 30-, 40-fach höhere Reaktion angestrebt und erreicht, und das gab uns Hoffnung.“ Diese Ergebnisse würden zu stärkeren Immunreaktionen bei Patienten führen.“

Bei Elicio hat sich Irvines Impfstoff zu einer Plattform entwickelt, die lipidgebundene Peptide mit einem Immunadjuvans kombiniert – keine CAR-T-Zellen erforderlich. Im Jahr 2021 startete das Unternehmen eine klinische Studie, AMPLIFY-201, mit einem Impfstoff namens ELI-002, der auf Krebsarten mit Mutationen im KRAS-Gen abzielt, mit Schwerpunkt auf dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC).

Der Impfstoff hat das Potenzial, einen dringenden Bedarf in der Krebsbehandlung zu decken: PDAC ist für 90 % der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen verantwortlich, ist äußerst aggressiv und bietet nur begrenzte Möglichkeiten für eine wirksame Behandlung. KRAS-Mutationen sind für 90–95 % aller PDAC-Fälle verantwortlich, es gibt jedoch mehrere Variationen, die für eine wirksame Behandlung individuell angegangen werden müssen.

Der Krebsimpfstoff von Elicio hat das Potenzial, bis zu sieben KRAS-Varianten gleichzeitig anzugreifen und 88 % der PDAC-Fälle abzudecken. Das Unternehmen hat zunächst eine Version getestet, die auf zwei KRAS-Mutanten abzielt, und Phase-1- und Phase-2-Studien der Version, die auf alle sieben KRAS-Mutanten abzielt, laufen derzeit.

Daten veröffentlicht letzten Monat in Naturmedizin Die Ergebnisse der klinischen Phase-1-Studie deuten darauf hin, dass ein wirksamer therapeutischer Krebsimpfstoff in Sicht sein könnte.

Die robusten Reaktionen, die in den Mausmodellen des Irvine Lab beobachtet wurden, haben sich bisher auf die 25 Patienten (20 Pankreas-, 5 Kolorektalpatienten) in der Studie übertragen: 84 % der Patienten zeigten einen durchschnittlichen 56-fachen Anstieg der Anzahl von Antitumor-T-Zellen, mit vollständigem Abschluss Eliminierung von Blutbiomarkern des Resttumors in 24 %. Bei Patienten mit einer starken Immunantwort sank das Risiko einer Krebsprogression oder eines Todesfalls um 86 %. Der Impfstoff wurde von den Patienten gut vertragen, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen.

„Der Grund, warum ich zu Elicio kam, war zum Teil, dass mein Vater an KRAS-mutiertem Darmkrebs litt“, sagte Christopher Haqq, Executive Vice President, Leiter Forschung und Entwicklung und Chief Medical Officer bei Elicio. „Seine Reise hat mir den enormen Bedarf an neuen Therapien für KRAS-mutierte Tumore bewusst gemacht. Es gibt mir Hoffnung, dass wir auf dem richtigen Weg sind, um Menschen wie meinem Vater und vielen anderen helfen zu können.“

In der nächsten Phase der klinischen PDAC-Studie testet Elicio derzeit die Formulierung des Impfstoffs, der auf sieben KRAS-Mutationen abzielt. Das Unternehmen plant, sich auch mit anderen KRAS-bedingten Krebsarten zu befassen, beispielsweise mit Darmkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Peter DeMuth Ph.D. '13, ein ehemaliger Doktorand im Irvine Lab und jetzt wissenschaftlicher Leiter bei Elicio, schreibt der Forschungskultur des Koch-Instituts zu, dass sie die Entwicklung des Impfstoffs und des Unternehmens geprägt hat.

„Das von der KI übernommene Modell, Grundlagenwissenschaften und Ingenieurwissenschaften zusammenzuführen und gleichzeitig die Zusammenarbeit an der Schnittstelle komplementärer Disziplinen zu fördern, war entscheidend für die Gestaltung meiner Sicht auf Innovation und meiner Leidenschaft für Technologie, die in der Praxis Wirkung erzielen kann“, erinnert er sich. „Dies erwies sich für mich und viele andere als ein ganz besonderes Ökosystem, um eine technische Denkweise zu kultivieren und gleichzeitig ein umfassendes interdisziplinäres Wissen in den Bereichen Immunologie, angewandte Chemie und Materialwissenschaften aufzubauen. Diese Themen sind zu einem zentralen Thema unserer Arbeit bei Elicio geworden.“

Diese Geschichte wurde mit freundlicher Genehmigung von MIT News (web.mit.edu/newsoffice/) erneut veröffentlicht, einer beliebten Website, die Neuigkeiten über Forschung, Innovation und Lehre des MIT berichtet.