Signifikanter Nutzen in Phase-III-Studie mit experimentellem Medikament gegen Nierenerkrankungen

In einer klinischen Studie mit Patienten mit chronischer Nierenerkrankung reduzierte ein experimentelles Medikament die Albuminurie – Albumin im Urin, ein Zeichen einer Nierenschädigung – bei 50 % der Teilnehmer deutlich. Als das experimentelle Medikament mit einem Standardmedikament kombiniert wurde, kam es Berichten zufolge bei 70 % der Teilnehmer zu einer deutlichen Verringerung der Albuminurie.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Die Lanzette. Die Hauptautorin des Artikels ist Dr. Katherine Tuttle, klinische Professorin für Nephrologie an der University of Washington School of Medicine und geschäftsführende Forschungsdirektorin bei Providence Inland Northwest Health in Spokane.

Der Arzneimittelkandidat BI 690517 soll die körpereigene Produktion von Aldosteron hemmen, einem Hormon, das den Natrium- und Kaliumspiegel ausgleicht und so zur Regulierung des Blutdrucks beiträgt. Zu viel Aldosteron beschleunigt jedoch das Fortschreiten der Nierenerkrankung.

Die Herausforderung, erklärte sie, bestehe darin, dass zwei Klassen von Standardtherapien für Nierenerkrankungen, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB), dazu neigen, den Aldosteronspiegel langfristig zu erhöhen. Aldosteronhemmer selbst reduzieren zwar Organentzündungen und verhindern das Fortschreiten der Nierenerkrankung bis zum Nierenversagen, können aber neben anderen ungünstigen Nebenwirkungen dazu führen, dass der Kaliumspiegel im Blut gefährliche Werte erreicht, einen Zustand, der als Hyperkaliämie bezeichnet wird.

Diese Überlegungen prägten das Design des Versuchs.

„Die Teilnehmer mussten mindestens vier Wochen lang ein ACE oder ein ARB in der maximal verträglichen Dosis einnehmen, bevor sie an der Studie teilnehmen konnten“, sagte Tuttle. „Und wir haben ein weiteres Medikament, einen SGLT2-Hemmer namens Empagliflozin, als Hintergrundtherapie für die Teilnehmer hinzugefügt.“

Obwohl Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmer ursprünglich zur Senkung des Blutzuckers entwickelt wurden, sind sie wirksame Medikamente zum Schutz der Nieren. Tuttle nannte sie „die größten Durchbrüche, die wir seit 30 Jahren bei Nierenerkrankungen erzielt haben“. Einer ihrer sekundären Vorteile sei, wie sie feststellte, die Verringerung des Risikos einer Hyperkaliämie.

„Das gab uns die Gelegenheit, BI 690517 auf seine Wirksamkeit bei der Erhöhung des Nierenschutzes zu testen und auch die Hauptnebenwirkung zu reduzieren, die den Einsatz von Aldosteron-hemmenden Mitteln eingeschränkt hatte“, sagte Tuttle. „Es war ein wichtiges Designmerkmal, sicherzustellen, dass ein SGLT2-Inhibitor für die Teilnehmer im Hintergrund war.“

Die Studie begann im Februar 2022 und endete im Juli 2023. Bei allen 714 Teilnehmern wurde offiziell eine Nierenerkrankung diagnostiziert und sie wurden randomisiert einer anfänglichen achtwöchigen Therapie mit Empagliflozin oder einem passenden Placebo zugeteilt. Anschließend erhielten 586 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip 14 Wochen lang entweder BI 690517 in einer Tagesdosis von entweder 3 mg, 10 mg oder 20 mg oder ein entsprechendes Placebo.

Der Maßstab für die Wirksamkeit war die Verringerung der Albuminurie. Bei der Hälfte der randomisierten Teilnehmer, die BI 690517 allein erhielten, kam es zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Albuminurie-Werte (30 % oder mehr). Der Reaktionspeak wurde bei 10-mg-Dosen beobachtet. Eine wesentlich größere Anzahl von Teilnehmern, 70 %, die sowohl BI 609517 als auch Empagliflozin erhielten, erreichte eine klinisch bedeutsame Reduzierung der Albuminurie.

In der Studie war BI 690517 im Vergleich zu Placebo auch mit höheren Hyperkaliämieraten verbunden, in den meisten Fällen war jedoch kein medizinischer Eingriff erforderlich, schrieben die Forscher. Bei der Beobachtung der offensichtlich verbessernden Wirkung von Empagliflozin auf Hyperkaliämie stellten sie fest, dass „das Ausmaß der Kaliumreduktion durch Empagliflozin mit kürzlich veröffentlichten Metaanalysen übereinstimmt, an denen fast 50.000 Teilnehmer teilnahmen.“

Die Ergebnisse werden in eine klinische Phase-III-Studie unter der Leitung von Oxford Population Health in England einfließen, um den Medikamentenkandidaten mit 11.000 Patienten weltweit zu testen, sagte Tuttle.

„Wir glauben, dass es sich hierbei um weitreichende Erkenntnisse handelt“, sagte sie. „75 Prozent aller Dialysepatienten leiden an Diabetes oder einer hypertensiven Nierenerkrankung, und diese Wirkstoffe könnten die Dialyse fast überflüssig machen – wenn wir sie in einem Stadium, in dem sie behandelbar ist, in Bezug auf Bewusstsein, Zugang und Erkennung richtig hinbekommen. Das ist so.“ in Reichweite.“

Tuttle und andere Forscher der Studie haben Boehringer Ingelheim, den Hersteller von BI 690517, beraten.

„Wir wissen seit mehreren Jahrzehnten, dass Aldosteron ein Hauptauslöser von Entzündungen und Fibrose in der Niere und auch im Herzen ist. Es war nur sehr schwierig, es therapeutisch zu bekämpfen“, sagte Tuttle.