Schwer fassbare Immunzellen, die in „versteckten Nischen“ des Knochenmarks leben, könnten der Schlüssel zur SARS-CoV-2-Impfung sein

Obwohl Immunologen ein umfangreiches Wissensreservoir darüber entwickelt haben, wie Antikörper auf die Impfung gegen SARS-CoV-2 reagieren, ist wenig über die schwer fassbaren Zellen bekannt, die infektionsbekämpfende Antikörper produzieren.

Obwohl Antikörper zu den ersten Respondern gehören, wenn Infektionserreger in den Körper eindringen, werden sie von mystifizierenden Zellen produziert, die durch zwei Dinge kompliziert sind: Sie befinden sich in einer verborgenen Nische und tragen einen verschlungenen Namen – langlebige Plasmazellen oder einfach LLPCs.

Das Problem bei der Entwicklung detaillierterer Kenntnisse über LLPCs besteht darin, dass sie tief im Knochenmark in speziellen Kompartimenten leben und beim Menschen schwer zu untersuchen sind. Eine Plasmazelle entwickelt sich aus einer B-Zelle des Immunsystems und ist eine Art weiße Blutkörperchen.

Ein besseres Verständnis dieser Zellen würde nicht nur die Entwicklung besserer Impfstoffe unterstützen, sondern auch das wissenschaftliche Verständnis des Immunsystems selbst stärken. Nun hat eine neue Forschungsrunde einige der Rätsel um LLPCs gelüftet und gleichzeitig ein neues Fenster zum Verständnis der Impfung gegen SARS-CoV-2 geöffnet.

Was Wissenschaftler wissen wollten, war, wie diese mysteriösen Zellen auf die SARS-CoV-2-Impfung reagieren und ob das Team eine Technik entwickeln könnte, um die Impfreaktion zu verfolgen und zu dokumentieren. Auf diese Weise hätten Forscher aus erster Hand Beweise für die Kaskade molekularer Ereignisse, die tief im Knochenmark als Reaktion auf die SARS-CoV-2-Immunisierung ablaufen.

Das Forscherteam stammte aus mehreren Zentren in den Vereinigten Staaten und wurde von Wissenschaftlern des Vaccine Research Center des National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland, geleitet.

„Wir glauben das [our technique] stellt das technische Wissen bereit, das erforderlich ist, um dieses äußerst kritische, aber kaum untersuchte immunologische Kompartiment zu untersuchen, das eine langfristige serologische Immunität vermittelt“, schrieb Hauptautor Madhu Prabhakaran Wissenschaftliche translationale Medizin.

LLPCs entstehen in den Keimzentren des Körpers, bei denen es sich um hochspezialisierte Stellen im Lymphgewebe handelt. Aber diese LLPCs packen im wahrsten Sinne des Wortes ihre Sachen und gehen – sie ziehen in „Überlebensnischen“ im Knochenmark um, wo sie sich niederlassen und in diesen Verstecken jahrzehntelang bestehen bleiben. Aus ihren Überlebensnischen scheiden LLPCs Antikörper aus und helfen, sich über lange Zeiträume vor Infektionen zu schützen.

Aufgrund ihrer Beständigkeit können langlebige Plasmazellen Aufschluss darüber geben, wie gut ein bestimmter Impfstoff Antikörper und Immunität induziert. Aber auch weil LLPCs zu versteckten Standorten migrieren, war es außerordentlich schwierig, sie zu untersuchen.

Mit einer neu entwickelten Technik, die sie entwickelt haben, berichten Wissenschaftler des Vaccine Research Center und ihre Mitarbeiter, dass sie LLPCs erkennen und einfangen konnten, die Antikörper gegen einen bestimmten Krankheitserreger, in diesem Fall SARS-CoV-2, produzierten.

Einschreiben Wissenschaftliche translationale Medizin, berichten Prabhakaran und Mitarbeiter, dass sie „eine Antigen-spezifische LLPC-Isolierungstechnik“ verwendeten, eine Methode zum Einfangen der schwer fassbaren Zellen. Anschließend reinigte das Team SARS-CoV-2-Spike-Protein und Rezeptorbindungsdomänen-spezifische LLPCs „aus dem Knochenmark von Labortieren und stellte fest, dass ihre Antikörperrepertoires mit denen von Gedächtnis-B-Zellen im peripheren Blut übereinstimmten.“

Vor der Untersuchung sagten Prabhakaran und Kollegen, es sei unklar, ob die SARS-CoV-2-Spike-Protein-Impfung in der Lage sei, LLPCs auszulösen und aufrechtzuerhalten. Aber mit einer hochempfindlichen Methode zur Identifizierung und Isolierung antigenspezifischer LLPCs, indem von diesen Zellen abgesonderte Antikörper an die Zelloberfläche gebunden werden, machten Prabhakaran und Kollegen eine verlockende Entdeckung: Das Team stellte fest, dass mehr als eine Dosis adjuvantiertes SARS-CoV-Antigen erforderlich ist. 2-Spike-Protein-Impfstoff zur Induktion von Spike-Protein-spezifischen LLPC-Reservoirs. Die Studie wurde an nichtmenschlichen Primaten durchgeführt.

„Mit dieser Methode haben wir herausgefunden, dass zwei Dosen einer adjuvantierten SARS-CoV-2-Spike-Protein-Impfung in der Lage sind, Spike-Protein-spezifische LLPC-Reservoirs zu induzieren, die mit Rezeptorbindungsdomänenspezifitäten im Knochenmark nichtmenschlicher Primaten angereichert sind und noch mehrere Monate danach nachweisbar sind Impfung“, schrieb Prabhakaran. „Viele der von diesen LLPCs abgesonderten Antikörper zeigten auch eine verbesserte Neutralisierung und Kreuzreaktivität.“

Die von Prabhakaran und Kollegen entwickelte Technik zeigte, dass von LLPCs produzierte Antikörper im Labor leicht nachgewiesen werden können. Der nichtmenschliche Primat in der Forschung, der dem Team bei der Entwicklung und Verfeinerung seiner Technik half, waren Rhesusaffen.

Die Tiere erhielten einen adjuvantierten Impfstoff auf Basis des Spike-Proteins von SARS-CoV-2. Im Rahmen einer achtmonatigen Längsschnittstudie entdeckte das Team, wie Dosen des Impfstoffs LLPC-Reservoirs induzierten, die für das Spike-Protein spezifisch sind und starke neutralisierende Antikörper produzierten.

In ihrem Papier sagte das Team, dass noch Fragen dazu bestehen, wie genau LLPCs gesät und gepflegt werden, weshalb weitere Studien erforderlich seien, sagten sie.

„Diese Ergebnisse etablieren unsere Methode als Mittel zum sensiblen und zuverlässigen Nachweis seltener Antigen-spezifischer LLPCs und zeigen darüber hinaus, dass eine adjuvantierte SARS-CoV-2-Spike-Protein-Impfung Spike-Protein-spezifische LLPC-Reservoirs aufbaut“, schloss Prabhakaran.

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