Neues therapeutisches Ziel für seltene Form der Epilepsie im Kindesalter identifiziert

Forscher des Francis Crick Institute, des UCL und des MSD haben ein potenzielles Behandlungsziel für eine genetische Form der Epilepsie identifiziert.

Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien sind seltene Formen der Epilepsie, die in der frühen Kindheit beginnen. Eine der häufigsten Formen genetisch bedingter Epilepsie, die CDKL5-Mangelstörung (CDKL5-Mangelstörung, CDD), verursacht Anfälle und Entwicklungsstörungen. Kinder werden derzeit mit generischen Antiepileptika behandelt, da es noch keine gezielten Medikamente gegen diese Erkrankung gibt.

Bei CDD geht die Funktion eines Gens verloren, das das CDKL5-Enzym produziert, das Proteine ​​phosphoryliert, was bedeutet, dass es ein zusätzliches Phosphatmolekül hinzufügt, um ihre Funktion zu verändern. Bisher waren sich Forscher nicht sicher, wie genetische Mutationen in CDKL5 CDD verursachen.

Durch ihre Forschung, veröffentlicht in Naturkommunikationuntersuchten die Forscher Mäuse, denen das Cdkl5-Gen fehlte, und verwendeten eine Technik namens Phosphoproteomik, um nach Proteinen zu suchen, die ein Ziel für das CDKL5-Enzym sind.

Als Ziel identifizierten sie einen Kalziumkanal, Cav2.3. Cav2.3 ermöglicht es Kalzium, in Nervenzellen einzudringen, die Zelle anzuregen und elektrische Signale weiterzuleiten. Dies ist für die ordnungsgemäße Funktion des Nervensystems erforderlich. Wenn jedoch zu viel Kalzium in die Zellen gelangt, kann dies zu Übererregbarkeit und Krampfanfällen führen.

Anschließend zeichneten die Forscher die Kalziumkanäle auf, um zu sehen, was passierte, wenn sie nicht durch CDKL5 phosphoryliert wurden. Die Kanäle konnten sich öffnen, das Schließen dauerte jedoch viel länger, was zu größeren und länger anhaltenden Strömungen durch sie führte. Dies impliziert, dass CDKL5 benötigt wird, um den Kalziumeintrag in die Zellen zu begrenzen.

Die Forscher verwendeten auch Nervenzellen, die aus Stammzellen von Menschen mit CDD stammten, und stellten erneut fest, dass die Phosphorylierung von Cav2.3 verringert war. Dies deutet darauf hin, dass die Funktion von Cav2.3 sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen möglicherweise verändert ist.

Es ist bereits bekannt, dass Mutationen in Cav2.3, die die Kanalaktivität verstärken, schwere früh einsetzende Epilepsie bei einer verwandten Erkrankung namens DEE69 verursachen, die viele der gleichen Symptome wie CDD aufweist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Überaktivität von Cav2.3 ein gemeinsames Merkmal beider Erkrankungen ist und dass die Hemmung von Cav2.3 bei Symptomen wie Krampfanfällen helfen könnte.

Sila Ultanir, Senior Group Leader des Kinases and Brain Development Laboratory am Crick, sagte: „Derzeit besteht ein klarer Bedarf an Medikamenten, die speziell auf die biologische Natur von CDD abzielen. Wir haben eine molekulare Verbindung zwischen CDKL5 und Cav2 hergestellt.“ .3, Mutationen, die ähnliche Störungen hervorrufen. Die Hemmung von Cav2.3 könnte ein Weg für Versuche zukünftiger gezielter Behandlungen sein.“

Marisol Sampedro-Castañeda, Postdoktorandin am Crick und Erstautorin, sagte: „Unsere Forschung zeigt zum ersten Mal ein CDKL5-Ziel mit einer Verbindung zur neuronalen Erregbarkeit. Es gibt vereinzelte Hinweise darauf, dass dieser Kalziumkanal an anderen Arten von Epilepsie beteiligt sein könnte.“ Daher glauben wir, dass Cav2.3-Inhibitoren irgendwann umfassender getestet werden könnten.

„Unsere Ergebnisse haben Auswirkungen auf eine große Gruppe von Menschen, von den Familien, die von diesen Erkrankungen betroffen sind, bis hin zu Forschern, die auf dem Gebiet der seltenen Epilepsie arbeiten.“

Jill Richardson, Geschäftsführerin und Leiterin der neurowissenschaftlichen Biologie bei MSD, sagte: „MSD ist stolz auf diese innovative Forschung, die aus einer Zusammenarbeit mit Forschern am Crick und UCL hervorgegangen ist. Wir haben gemeinsam unser wissenschaftliches Verständnis der mit den Ätiologien verbundenen biologischen Ziele erweitert.“ von entwicklungsbedingten epileptischen Enzephalopathien – ein Verständnis, von dem wir hoffen, dass es zum wissenschaftlichen Fortschritt in diesem wichtigen Bereich mit hohem, ungedecktem medizinischem Bedarf beitragen wird.“

Die Forscher arbeiten jetzt mit Lario Therapeutics zusammen, einem kürzlich gegründeten Biotech-Unternehmen, das erstklassige CaV2.3-Inhibitoren als Präzisionsmedikamente zur Behandlung von CDD und verwandten neurologischen Entwicklungssyndromen entwickeln möchte.