Neue genetische Mechanismen der Tetracyclin-Resistenz bei Darmbakterien entdeckt

Antibiotikaresistenzen sind weltweit ein bedeutendes und wachsendes medizinisches Problem. Forscher des Marine Biological Laboratory (MBL) und Mitarbeiter haben eine neuartige genetische Anordnung gefunden, die einem häufig vorkommenden Bakterium im menschlichen Darm helfen könnte. Bacteroides fragilisschützen sich vor Tetracyclin, einem weit verbreiteten Antibiotikum.

Obwohl diese Erkenntnisse nicht direkt zu neuen Wegen zur Bekämpfung von Tetracyclin-resistenten Bakterien führen werden, haben die Forscher bisher unbekannte genetische Arrangements entdeckt, die Antibiotikaresistenzen verleihen. Ein solches Verständnis könnte bei der Entwicklung neuer Wege zur Begrenzung der Ausbreitung von Antibiotikaresistenzgenen durch genetische Manipulation oder andere Mittel hilfreich sein.

Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht mBio von den MBL-Wissenschaftlern Joseph Vineis, Mitchell Sogin und Blair Paul sowie Kollegen vom MBL, dem Argonne National Laboratory und der University of Chicago.

Die Bakterien, die sie untersuchten, Bacteroides fragilis, wurde von einem Patienten mit Colitis ulcerosa gewonnen, wo es während Entzündungsphasen reichlich vorhanden war. Das Team musste eine große Anzahl von Proben von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen analysieren, die chirurgisch behandelt wurden, um die Entzündung zu lindern.

Diese Proben wurden am MBL mithilfe der Shotgun-Metagenomik untersucht, die Sequenzen für das gesamte genetische Material in einer gesamten Gemeinschaft mikrobieller Zellen erzeugt. Es erleichtert auch die Kultivierung von Bakterienstämmen aus der Gemeinschaft und liefert die erforderlichen Daten, um die Aktivität der Tetracyclin-Resistenzgene beim Wachstum in Gegenwart von Tetracyclin zu beobachten. (Als sie mit dieser Arbeit begannen, sagte Vineis, „befand sich die Rekonstruktion von Genomen aus metagenomischen Daten gerade erst in den Anfängen auf diesem Gebiet. Es war ein neuartiger Ansatz, aber mittlerweile ist er weit verbreitet.“)

„Als wir uns die Daten ansahen“, sagt Vineis, „gab es ein sehr starkes Signal“, das eine hohe Anzahl von Kopien bestimmter Regionen des Bakteriengenoms zeigte. Eine dieser Regionen, die viele Gene umfasste, war in der Probe „sehr häufig“ und später konnten sie feststellen, „dass diese bestimmte Region mit hoher Kopienzahl eine Tetracyclinresistenz enthielt … Also haben wir weiter gegraben.“

Diese hochkopierten Abschnitte des Genoms enthielten DNA-Fragmente, die sich im Genom bewegen oder sogar in ein anderes Genom springen können. Diese mobilen genetischen Elemente, sogenannte Transposons, sind „wichtige Möglichkeiten für Bakterien, Anpassungen an die Umwelt zu entwickeln, ohne sie selbst völlig neu erfinden zu müssen“, sagt Vineis. Und im menschlichen Darm, wo sich ständig eine Vielzahl von Darmbakterienarten in unmittelbarer Nähe aufhalten, „ist das Potenzial für den Austausch sehr hoch“, sagt er, und die Rate erhöht sich, wenn es zu einer Entzündung kommt.

Ein solcher Austausch von genetischem Material zwischen verschiedenen Arten wird als horizontaler Transfer bezeichnet. Blair Paul, Assistenzwissenschaftler am MBL, sagt: „Wir glauben, dass diese Transposons tatsächlich ein Schlüsselvehikel für den horizontalen Gentransfer sind.“

In diesem Fall spüren die Bakterien offenbar, wenn Tetracyclin in der Umgebung vorhanden ist, und starten „eine ganze Kaskade“ der Produktion eines Transposons, das das Resistenzgen enthält, sagt Vineis.

Sie fanden heraus, dass der Teil des Transposons, der das Resistenzgen enthält, in zwei verschiedenen Formen innerhalb desselben Genoms vorkommt: Mal in seiner normalen linearen Form, mal in einer kreisförmigen Form. Beide Formen kommen gleichzeitig in der vor Bacteroides fragilis Genom, aber die lineare Form enthält ein einzigartiges genomisches Insert in der DNA-Region, das die Maschinerie für die Mobilisierung in andere Zellen kodiert.

Dies wurde unseres Wissens nach noch nie zuvor beobachtet, da bei dieser speziellen Art von Transposon eine Subregion verstärkt wurde. Und es kommt bei Bakterien vor, die mit einer Entzündung einhergehen.“

Blair Paul, MBL-Wissenschaftler

Die erhöhte Expression dieser Gengruppe ist möglicherweise mit dem Erfolg von verbunden Bacteroides fragilis während einer Entzündung, obwohl der Zusammenhang noch nicht nachgewiesen ist und weiterer Forschung bedarf. Paul sagt jedoch, dass die Ergebnisse „neue Fragen über die Rolle des Gentransfers für die menschliche Gesundheit aufwerfen, aber auch darüber, wie diese Transposons kontrolliert werden und wie sie sich im Laufe der Zeit möglicherweise evolutionär verändern.“

„Dieser Befund wird unser Verständnis über die Welt der Antibiotikaresistenzen nicht verändern, aber es handelt sich um einen neuartigen Mechanismus, nach dem wir zumindest suchen können“, sagt Vineis. „In der mikrobiellen Welt passieren viele Angriffe und Verteidigungen, von denen wir uns nicht einmal vollständig bewusst sind.“