Neue Erkenntnisse über wichtige pathologische Proteine ​​bei der Parkinson-Krankheit eröffnen Wege für neuartige Therapien

In einer neuen Studie wurde festgestellt, dass ein sogenanntes pathologisches Protein, das seit langem mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird, Zellen dazu veranlasst, die Proteinsynthese zu steigern, ein Vorgang, der schließlich die Untergruppe der Gehirnzellen tötet, die bei dieser neurodegenerativen Erkrankung absterben.

Forscher der Johns Hopkins University School of Medicine, die die Studie durchgeführt haben, sagen, dass die Ergebnisse potenzielle neue Angriffspunkte für die Behandlung der Parkinson-Krankheit bieten, von der etwa 1 % der US-Bevölkerung über 60 Jahre betroffen ist und die nicht heilbar ist.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Wissenschaftliche translationale Medizin. „Die Parkinson-Krankheit hat erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten, aber auch ihrer Betreuer und Angehörigen“, sagt Studienleiter Ted M. Dawson, MD, Ph.D., Professor in der Abteilung für Neurologie und Direktor des Instituts für Zelltechnik an der Johns Hopkins University School of Medicine.

„Wir hoffen, dass Forschungen wie diese mechanistische, molekularbasierte Therapien liefern, die das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit tatsächlich verlangsamen oder stoppen können.“

Die Symptome der Parkinson-Krankheit, einschließlich verschiedener motorischer und kognitiver Defizite, die sich mit der Zeit verschlimmern, sind auf das Absterben von Neuronen zurückzuführen, die den chemischen Botenstoff Dopamin produzieren. Aktuelle Behandlungen mit Medikamenten wie L-Dopa konzentrieren sich hauptsächlich darauf, das Dopamin zu ersetzen, das beim Absterben dieser dopaminergen Neuronen verloren geht.

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Forscher den Tod dieser Zellen mit dem Vorhandensein einer pathologischen Form von Alpha-Synuclein in Verbindung gebracht, einem normalen Protein, das im Gehirngewebe reichlich vorhanden ist. Es ist jedoch unklar, wie pathologisches Alpha-Synuclein den Tod dopaminerger Neuronen verursacht. Um seine Rolle zu bestimmen, verwendeten Dawson und seine Kollegen Proximity-Markierung in Verbindung mit Massenspektrometrie, um Proteine ​​zu identifizieren, die mit pathologischem Alpha-Synuclein sowohl in einem Maus- als auch in einem Laborzellmodell von Parkinson-Neuronen interagieren könnten.

Sie identifizierten 100 solcher Proteine, die zwischen diesen beiden Modellen überlappten. Als die Forscher die Proteine ​​nach Funktion gruppierten, stellten sie fest, dass die meisten Proteine ​​eine Rolle bei der Verarbeitung von Ribonukleinsäure (RNA) und der Initiierung der Translation spielen – kritische Prozesse, die Zellen zur Herstellung neuer Proteine ​​verwenden.

Es war bereits bekannt, dass mehrere der Proteine ​​mit dem Säugetierziel Rapamycin (mTOR) zusammenarbeiten, das sowohl bei der Regulierung der Proteinproduktion als auch beim Abbau von Proteinen eine doppelte Rolle spielt.

Experimente an Mäusen, die genetisch manipuliert wurden, um die pathologische Form von Alpha-Synuclein zu überexprimieren, zeigten, dass es tatsächlich dazu führte, dass Zellen durch die Aktivierung von mTOR die Proteinsynthese steigerten.

Dieser Prozess wurde laut den Forschern ausgelöst, als das pathologische Alpha-Synuclein an ein anderes Protein, den Tuberkulose-Komplex 2 (TSC2), band und es so daran hinderte, sich mit einem weiteren Protein, TSC1, zu verbinden, das mTOR in Schach hält.

Die Behandlung der gentechnisch veränderten Mäuse mit Rapamycin, einem Medikament, das auf mTOR abzielt, verhinderte nicht nur eine übermäßige Proteinproduktion bei Mäusen mit einer Erkrankung wie der Parkinson-Krankheit, sondern linderte auch einige der langsamen, stockenden Bewegungen und die schwache Griffkraft, die charakteristisch für die Parkinson-Krankheit bei Menschen sind .

Dawson sagt, es sei immer noch unklar, wie genau eine erhöhte Proteinproduktion dopaminergen Neuronen schaden könnte – die Proteine ​​könnten wichtige Zellwege verstopfen oder bestimmte im Übermaß produzierte Proteine ​​könnten schädlich für die Zellen sein. Er und seine Kollegen planen, dieser Frage in zukünftigen Forschungen nachzugehen.

In der Zwischenzeit, sagt er, deuten die Ergebnisse auf neue Angriffspunkte für die Behandlung der Parkinson-Krankheit hin. Forscher können beispielsweise Medikamente entwickeln, die wie Rapamycin wirken – derzeit als Medikament gegen Abstoßung und Krebs eingesetzt –, aber speziell im Gehirn wirken, um dopaminerge Neuronen zu schützen und Patienten unnötige körperweite Nebenwirkungen zu ersparen. Oder es könnte möglich sein, auf TSC2 abzuzielen, um einen ähnlichen Effekt zu erzielen.