Neue Behandlung kehrt Symptome der Alzheimer-Krankheit um und verbessert Gedächtnisfunktion in präklinischer Studie

Laut einer Studie von Forschern der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania hat ein „Chaperon“-Molekül, das die Bildung bestimmter Proteine ​​verlangsamt, in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit Krankheitssymptome, einschließlich Gedächtnisstörungen, umgekehrt.

In der Studie, veröffentlicht in Biologie des AlternsForscher untersuchten die Wirkung einer Verbindung namens 4-Phenylbutyrat (PBA), einem Fettsäuremolekül, das bekanntermaßen als „chemisches Chaperon“ wirkt und die Proteinansammlung hemmt. Bei Mäusen, die die Alzheimer-Krankheit modellieren, trugen PBA-Injektionen dazu bei, Anzeichen einer normalen Proteostase (dem Proteinregulierungsprozess) im Gehirn der Tiere wiederherzustellen und gleichzeitig ihre Leistung bei einem Standard-Gedächtnistest dramatisch zu verbessern, selbst wenn sie erst spät im Krankheitsverlauf verabreicht wurden.

„Durch die allgemeine Verbesserung der neuronalen und zellulären Gesundheit können wir das Fortschreiten der Krankheit abschwächen oder verzögern“, sagte die leitende Autorin der Studie, Nirinjini Naidoo, Ph.D., eine wissenschaftliche außerordentliche Professorin für Schlafmedizin. „Darüber hinaus kann die Verringerung der Proteotoxizität – einer irreparablen Schädigung der Zelle, die durch eine Ansammlung beeinträchtigter und fehlgefalteter Proteine ​​verursacht wird – dazu beitragen, einige zuvor verlorene Gehirnfunktionen zu verbessern.“

Mehr als 6 Millionen Amerikaner sind von der Alzheimer-Krankheit betroffen, und bis 2060 könnten bis zu 13,8 Millionen Amerikaner diagnostiziert werden, sofern es keine medizinischen Durchbrüche gibt, die die Krankheit verlangsamen oder heilen. Wie bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen kommt es auch bei der Alzheimer-Krankheit zu einer Ansammlung von Proteinaggregaten im Gehirn und zu einer Funktionsstörung der Proteostase selbst.

Zuvor fanden Forscher heraus, dass die PBA-Behandlung die Schlafqualität und kognitive Testleistung bei Mäusen verbesserte, die die normale Alterung des menschlichen Gehirns modellieren, und zur Normalisierung der Proteostase beitrug. Für die neue Studie untersuchten sie die Wirkung von PBA bei Mäusen, die Modelle für die Alzheimer-Krankheit sind. Diese Mäuse, bekannt als APPNL-GF-Mäuse, sammeln abnormale Proteinaggregate in ihren Gehirnen an, verlieren viele der Synapsen, die ihre Gehirnzellen verbinden, und entwickeln schwere Gedächtnisstörungen – ähnlich wie Menschen mit Alzheimer.

Zunächst zeigte das Team, dass diese Mäuse tatsächlich Anzeichen dysfunktionaler Proteostase-Mechanismen aufweisen – einschließlich eines chronisch aktivierten Prozesses, der als „entfaltete Proteinantwort“ bezeichnet wird – und relativ geringe Mengen eines natürlichen Aggregat-verhindernden „Chaperon“-Proteins namens „binding immunoglobulin protein“ (BiP) oder Hspa5.

Als nächstes behandelte die Doktorandin Jennifer Hafycz die Mäuse schon früh im Leben mit PBA und stellte fest, dass die Behandlung dazu beitrug, Anzeichen einer normalen Proteostase in wichtigen gedächtnisbezogenen Gehirnregionen der Mäuse wiederherzustellen. Die Behandlung stellte auch die ansonsten verlorene Fähigkeit der Mäuse wieder her, bei einem Standard-Gedächtnistest namens Spatial Object Recognition Test zwischen bewegten und unbewegten Objekten zu unterscheiden.

Das Team entdeckte, dass sie ähnliche Effekte erzielen konnten, einschließlich der Umkehrung von Gedächtnisdefiziten, selbst wenn sie die Mäuse ab dem mittleren Alter behandelten.

Sowohl die Behandlung im frühen als auch im mittleren Alter zeigte Anzeichen einer Hemmung des Prozesses, der die prominentesten Proteinaggregate bei Alzheimer bildet, die sogenannten Amyloid-Beta-Plaques. Für die spätere Behandlung wurde nicht nur der zugrunde liegende Prozess, sondern auch die Amyloid-Plaque-Zahlen selbst reduziert.

Als potenzielle Alzheimer-Behandlung hat PBA den Vorteil, dass es leicht aus dem Blutkreislauf in das Gehirn gelangen kann und von der Food and Drug Administration bereits für die Behandlung einer nicht verwandten Stoffwechselstörung zugelassen ist.