STOCKHOLM, Schweden – Es wurde festgestellt, dass acht lebende Bakterienstämme das Potenzial haben, das entzündliche Ungleichgewicht im Darmmikrobiom von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa (UC) zu regulieren.
Das lebende biotherapeutische Produkt mit acht Stämmen (MB310, Microbiotica) soll noch in diesem Jahr in die erste klinische Studie gehen.
Bei Patienten mit CU, die nach einer fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) einen klinischen Nutzen zeigten, waren diese acht spezifischen Bakterienstämme nachweislich durchweg erhöht, berichtete Ron Carter, MD, Chief Medical Officer bei Microbiotica, Cambridge, Großbritannien, dem Unternehmen, das das Produkt entwickelt.
Darüber hinaus „haben wir in Laborstudien festgestellt, dass sie entzündungshemmende Wirkungen zeigen, wenn sie mit verschiedenen Zellen des Immunsystems inkubiert werden“, erklärte er. Mit dem biotherapeutischen Produkt „wollen wir das Immunsystem dazu anregen, die Darmentzündung neu auszurichten“ bei CU.
Am 23. Februar präsentierte Carter auf dem 19. Kongress der European Crohn's and Colitis Organization (ECCO) die bisherigen Arbeiten und die kurzfristigen Pläne für die Durchführung einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie der Phase 1b an rund 20 Standorten in Europa (Abstract DOP 67). Die Studie COMPOSER-1 wird die Transplantation und die ersten Anzeichen einer klinischen Aktivität von MB310 bei 30 Patienten mit aktiver, leichter bis mittelschwerer UC (modifizierter Mayo-Score 4–7; endoskopischer Subscore ≥ 2) untersuchen.
Beruhigende Entzündungen mit spezifischen Bakterien
Bisher haben sich die Forscher auf die Identifizierung von Bakterienarten konzentriert, die mit den klinischen Ergebnissen bei einzelnen Patienten mit CU nach der Behandlung mit FMT korrelieren. Carter und Kollegen arbeiteten mit Sam Costello, MBBS, Gastroenterologe am Queen Elizabeth Hospital in Adelaide, Australien, zusammen.
Die anfängliche Untersuchung umfasste die Analyse von Stuhlproben von rund 70 Patienten mit diagnostizierter leichter bis mittelschwerer UC, die nach dem Zufallsprinzip entweder einem gepoolten, anaerob aufbereiteten FMT eines gesunden Spenders oder ihrem eigenen autologen FMT als Vergleichskontrolle zugewiesen wurden. Die FMT erfolgte mittels Koloskopie und zwei Einläufen über 7 Tage. Der primäre Endpunkt der Studie war das Erreichen einer steroidfreien Remission der CU auf der Grundlage spezifischer Mayo-Scores am Ende der achten Woche.
„Die Ergebnisse zeigten, dass die Gruppe, die den gepoolten Spender-FMT erhielt, eine Erfolgsquote von 32 % in Bezug auf das primäre Ergebnis aufwies, verglichen mit nur 9 % in der Kontrollgruppe“, sagte Carter. „Dies deutete auf eine vielversprechende Therapiestrategie hin.“
Basierend auf diesen Ergebnissen beschloss Microbiotica dann, eine lokale Studie durchzuführen, in der Stuhlproben von FMT-Spendern sowie von Prä- und Post-FMT-Empfängern analysiert wurden, um genau zu identifizieren, welche Bakterienarten mit der klinischen Reaktion assoziiert waren.
„Mit unserer Präzisions-Mikrobiom-Analyseplattform haben wir acht Bakterienarten bestimmt, die bei FMT-Respondern durchgehend erhöht waren, bei Non-Respondern jedoch nicht vorhanden oder nicht erhöht waren“, berichtete Carter.
Als nächstes führten sie eine bioinformatische Analyse auf Unterartenebene durch und identifizierten einen Bakterienstamm von jeder der acht Arten, die dann einzeln kultiviert, gefriergetrocknet und in einer maßgeschneiderten Kapsel mit verzögerter Freisetzung kombiniert wurden.
Die Forscher testeten das resultierende lebende biotherapeutische Produkt in Zelltests mit menschlichen Zelllinien, um zu bestätigen, dass sie die Immunfunktionen effektiv modulierten.
Die Zelltests zeigten, dass MB310 in Epithelzell-Monoschichttests nicht nur die Barriereintegrität verbesserte, sondern auch die Zellbarriere vor Entzündungen schützte.
Die Kombination aus acht Bakterienstämmen zeigte auch entzündungshemmende Wirkungen, wenn sie mit verschiedenen primären angeborenen Immunzellen, dendritischen Zellen und M1-Makrophagen inkubiert wurde.
Und Carter betonte, dass die spezifischen MB310-Bakterienstämme T-Zellen direkt oder über Metaboliten regulieren.
Wir bewegen uns in die richtige Richtung
Julien Kirchgesner, MD, Saint-Antoine-Krankenhaus und Sorbonne-Universität, Paris, Frankreich, der die Sitzung, in der die Forschungsergebnisse vorgestellt wurden, mitmoderierte, begrüßte die Arbeit.
„Es müssen noch viele weitere Studien durchgeführt werden, bevor wir sehen, dass dies in die Klinik kommt, aber es geht in die richtige Richtung“, bemerkte Kirchgesner.
„Wir müssen nur die funktionell aktiven Bakterienstämme finden, anstatt nur die Stuhltransplantation allein durchzuführen.“ [as is done with FMT]„, sagte er. Das ist es, was hier getan wird.
„Die Forscher wollen herausfinden, welche Bakterienstämme die Wirksamkeit bei Patienten beeinflussen, und diese Stämme selektieren, bevor sie den Prozess industrialisieren und sie in der optimalen Stärke im großen Maßstab produzieren“, sagte Kirchgesner.
Dr. Carter ist Chief Medical Officer bei Microbiotica und Dr. Kirshgensner macht keine finanziellen Angaben.
