Neuartige Medikamentenkombination ist vielversprechend für die Behandlung von fortgeschrittenem Hautkrebs bei Nierentransplantatempfängern

Menschen nach einer Nierentransplantation haben ein hohes Risiko, an Hautkrebs zu erkranken. Neue Forschungsarbeiten unter der Leitung von Forschern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center erforschen die beste Kombination von Behandlungen zur Bekämpfung von Hautkrebs bei gleichzeitiger Erhaltung der transplantierten Organe.

Jetzt berichten sie über Ergebnisse einer klinischen Studie, in der eine neuartige Arzneimittelkombination getestet wurde, die das Immunsystem zur Bekämpfung fortgeschrittener, möglicherweise tödlicher Hautkrebsarten stimulieren soll, ohne die transplantierten Nieren der Patienten dauerhaft zu schädigen. Die Behandlung umfasste zwei immunsupprimierende Medikamente zum Schutz der transplantierten Niere und entweder eine oder zwei krebsbekämpfende Therapien, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, die das Immunsystem aktivieren, um Krebszellen zu zerstören.

In einer multizentrischen Phase-I/II-Studie mit acht Patienten kam es bei jedem Patienten zu einem Fortschreiten der Krankheit, während er sowohl immunsupprimierende Medikamente als auch einen Checkpoint-Inhibitor einnahm. Nach der Zugabe eines zweiten Checkpoint-Inhibitors zur Therapie kam es jedoch bei zwei von sechs Patienten zu einem vollständigen Ansprechen, was bedeutete, dass sich ihre Tumoren vollständig zurückbildeten. Diese Ergebnisse wurden am 22. Januar in der veröffentlicht Zeitschrift für klinische Onkologiehaben zur Einleitung einer Folgestudie geführt, um eine andere Kombination immunbasierter Therapien bei dieser Patientenpopulation zu testen.

Unseres Wissens ist diese Studie die erste, die prospektiv testet, ob niedrig dosiertes Tacrolimus (ein Medikament zur Verhinderung von Organabstoßungen) und Prednison die transplantierte Niere eines Patienten erhalten und gleichzeitig eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren vermittelte Tumorregression bei Empfängern von Nierentransplantaten im fortgeschrittenen Stadium ermöglichen können Hautkrebs. Diese Ergebnisse liefern wichtige Einblicke in die Auswirkungen dieser Kombination von Therapien auf das Immunsystem und helfen uns, besser zu verstehen, wie wir die Gesundheit des transplantierten Organs überwachen können, wenn Patienten diese Medikamente erhalten.“

Evan Lipson, MD, leitender Autor und Hauptforscher, außerordentlicher Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und am Kimmel Cancer Center

Empfänger von Organtransplantaten erkranken im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung exponentiell häufiger an Hautkrebs, da sie langfristig immunsuppressive Medikamente erhalten, um eine Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern. Dies kann dazu führen, dass das Immunsystem Krebserkrankungen bei ihrer Entstehung nicht erkennt und angreift, sagt Lipson.

„Dies ist ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf, da diese Hautkrebsarten schmerzhaft, entstellend, aggressiv und häufig tödlich sind, insbesondere bei dieser Patientengruppe“, sagt er. „Idealerweise möchten wir dazu beitragen, dass das Immunsystem eines Patienten so weit aufwacht, dass es diese Krebsarten angreifen kann, aber nicht so aktiviert wird, dass es anfängt, das transplantierte Organ abzustoßen.“

An der Studie des Experimental Therapeutics Clinical Trials Network (ETCTN) nahmen acht Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, kutanem Plattenepithelkarzinom oder Merkelzellkarzinom teil, die zuvor standardmäßige, nicht immunbasierte Therapien erhalten hatten oder für diese nicht geeignet waren. Alle Teilnehmer hatten zuvor eine Nierentransplantation erhalten und verfügten bei Aufnahme in die Studie über eine ausreichende Nierenfunktion. Die durchschnittliche Zeit von der Nierentransplantation bis zum Beginn der Studie betrug 13 Jahre. Alle Patienten stimmten zu, sich im Falle eines behandlungsbedingten Nierenversagens einer Dialyse zu unterziehen. Das ETCTN ist ein vom National Cancer Institute finanziertes Netzwerk, das gegründet wurde, um innovative Krebstherapien durch nationale, kooperative klinische Frühphasenstudien zu evaluieren.

Die Teilnehmer erhielten eine standardmäßige immunsuppressive Behandlung mit niedrig dosiertem Tacrolimus und Prednison. Nachdem die Forscher bestätigt hatten, dass die Nierenfunktion unter der Therapie stabil war, fügten sie den Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab hinzu, der das PD-1-Protein hemmt und von der FDA für die Behandlung von Patienten mit Melanomen und anderen Krebsarten zugelassen ist. Bei allen acht Patienten kam es zu einer fortschreitenden Erkrankung. Anschließend fügten die Forscher bei sechs Patienten einen zweiten Checkpoint-Inhibitor, den CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab, zu der bestehenden Drei-Medikamenten-Therapie hinzu.

Die Forscher führten Tumorbiopsien durch, um die Immunantwort vor und nach der Einnahme von Nivolumab zu beurteilen. Alle bis auf eine erste Tumorbiopsie zeigten ein nahezu vollständiges Fehlen infiltrierender Immunzellen, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem der Patienten gegen den Krebs im Wesentlichen inaktiv war. Von fünf Biopsien, die während der Behandlung mit Nivolumab entnommen wurden, zeigten zwei mäßige Immuninfiltrate, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem begonnen hatte, den Hautkrebs anzugreifen. Bei beiden Patienten kam es später zu einem vollständigen Ansprechen, als die Forscher dem Nivolumab Ipilimumab hinzufügten.

Die Forscher haben auch alle zwei Wochen die zellfreien DNA-Spiegel von Spendern gemessen, um die Machbarkeit als potenziellen Prädiktor für eine Transplantatabstoßung zu untersuchen. Von Spendern stammende zellfreie DNA ist ein quantitativer, blutbasierter Marker für die Transplantatabstoßung, der zur Überwachung der Transplantatgesundheit im nicht-onkologischen Umfeld nach einer Transplantation verwendet wird. Ihr Nutzen im onkologischen Umfeld bei Nierentransplantatempfängern ist jedoch weitgehend unbekannt.

Die Studie erreichte ihren primären zusammengesetzten Endpunkt einer teilweisen oder vollständigen Tumorreaktion oder einer stabilen Erkrankung ohne Transplantatverlust nach 16 Wochen nicht. Bei drei Patienten kam es zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Studie zu einem behandlungsbedingten Transplantatverlust.

Dennoch hält Lipson den Prozess für einen wichtigen Schritt nach vorne. „Die von uns gewählte Immunsuppression verhinderte, dass Nivolumab (Anti-PD-1) seine volle Wirksamkeit entfaltete, schützte aber auch die Niere nicht vollständig“, sagte er. „Wir haben auch gelernt, dass das Immunsystem erst mit der Zugabe des zweiten Checkpoint-Inhibitors richtig gegen den Krebs vorgeht.“

Ein weiteres wichtiges Ergebnis bei zwei der drei Patienten, deren transplantierte Nieren aufgrund der Studienmedikamente geschädigt wurden, war, dass die zellfreien DNA-Spiegel des Spenders 10 und 15 Tage vor dem Anstieg des Serumkreatinins, einem Maß für die Nierengesundheit, anstiegen. „Dieses Wissen könnte uns in Zukunft dabei helfen, früher einzugreifen und das transplantierte Organ, eine wertvolle Ressource, besser zu schützen“, sagte Lipson.

Das Studienteam hat bereits mit der Arbeit an einer Folgestudie begonnen, in der Prednison zusätzlich zu den beiden gleichzeitig verabreichten Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab mit dem Immunsuppressivum Sirolimus kombiniert wird. „In der abgeschlossenen Studie wurden nacheinander zwei Checkpoint-Inhibitoren eingeführt, weil wir nicht riskieren wollten, das Immunsystem des Patienten zu überstimulieren und das transplantierte Organ zu schädigen“, sagte Lipson. „Aber einige Hauttumoren wachsen so schnell, dass wir es kaum erwarten können, Monate nach Beginn eines ersten Immuntherapeutikums ein zweites Medikament zu verabreichen.“

Diese Studie entstand aus Lipsons bahnbrechender Arbeit vor einem Jahrzehnt, in der er der erste Autor zweier Fallberichte war, die ebenfalls in veröffentlicht wurden Zeitschrift für klinische Onkologie, der Organtransplantatempfänger, die wegen metastasiertem Melanom mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden.

Weitere Co-Autoren der Studie waren Kara M. Schenk, Julie Stein, Megan D. Schollenberger, William H. Sharfman, Kristin P. Bibee, Jeffrey F. Scott, Manisha J. Loss, Hao Wang, Janis M. Taube, Suzanne L. Topalian, Serena M. Bagnasco und Daniel C. Brennan von Johns Hopkins. Weitere an der Arbeit beteiligte Forscher waren vom Bozeman Health Deaconess Cancer Center in Bozeman, Montana; Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University in Chicago; UPMC (Universität Pittsburgh) Hillman Cancer Center; Moffitt Cancer Center und Forschungsinstitut, Tampa, Florida; Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital; Feinberg School of Medicine der Northwestern University, Chicago; Clinical Skin Center of Northern Virginia, Fairfax, Virginia; und das National Cancer Institute, Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program.

Die Arbeit wurde teilweise vom National Cancer Institute (Stipendium UM1 CA186691), dem Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, dem Marilyn and Michael Glosserman Fund for Basal Cell Carcinoma and Melanoma Research, dem Mary Jo & Brian C. Rogers Fund und Moving for Melanoma of Delaware, die Barney Family Foundation, der Laverna Hahn Charitable Trust, Bristol-Myers Squibb und der Raymond and Melody Ranelli Fund.