Lern- und Gedächtnisprobleme beim Down-Syndrom hängen mit Veränderungen in der „dunklen Materie“ des Genoms zusammen

Forscher am Center for Genomic Regulation (CRG) haben herausgefunden, dass das Snhg11-Gen entscheidend für die Funktion und Bildung von Neuronen im Hippocampus ist. Experimente mit Mäusen und menschlichem Gewebe ergaben, dass das Gen in Gehirnen mit Down-Syndrom weniger aktiv ist, was möglicherweise zu den Gedächtnisdefiziten beiträgt, die bei Menschen mit dieser Krankheit beobachtet werden. Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Psychiatrie.

Traditionell liegt der Schwerpunkt der Genomik auf proteinkodierenden Genen, die beim Menschen nur etwa 2 % des gesamten Genoms ausmachen. Der Rest ist „dunkle Materie“, einschließlich riesiger Abschnitte nichtkodierender DNA-Sequenzen, die keine Proteine ​​produzieren, aber zunehmend für ihre Rolle bei der Regulierung der Genaktivität, der Beeinflussung der genetischen Stabilität und ihrem Beitrag zu komplexen Merkmalen und Krankheiten bekannt sind.

Snhg11 ist ein Gen, das in der Dunklen Materie vorkommt. Es handelt sich um eine lange, nicht-kodierende RNA, eine spezielle Art von RNA-Molekül, das von der DNA transkribiert wird, aber kein Protein kodiert. Nichtkodierende RNAs sind wichtige Regulatoren normaler biologischer Prozesse, und ihre abnormale Expression wurde bereits mit der Entstehung menschlicher Krankheiten wie Krebs in Verbindung gebracht. Die Studie ist der erste Beweis dafür, dass eine nicht-kodierende RNA eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese des Down-Syndroms spielt.

Das Down-Syndrom ist eine genetische Störung, die durch das Vorhandensein einer zusätzlichen Kopie des Chromosoms 21 verursacht wird, auch bekannt als Trisomie 21. Es ist die häufigste genetische Ursache für geistige Behinderung und betrifft schätzungsweise fünf Millionen Menschen weltweit. Menschen mit Down-Syndrom haben Gedächtnis- und Lernprobleme, Probleme, die früher mit Anomalien im Hippocampus zusammenhängen, einem Teil des Gehirns, der am Lernen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist.

„Das Gen ist besonders im Gyrus dentatus aktiv, einem Teil des Hippocampus, der für Lernen und Gedächtnis von entscheidender Bedeutung ist und eine der wenigen Hirnregionen ist, in der im Laufe des Lebens kontinuierlich neue Neuronen entstehen. Wir fanden heraus, dass abnormal exprimiertes Snhg11 zu einer verringerten Neurogenese und veränderten Plastizität führt.“ , das eine direkte Rolle beim Lernen und Gedächtnis spielt und somit auf eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie geistiger Behinderung hinweist“, sagt Dr. César Sierra, Erstautor der Arbeit.

Die Autoren untersuchten den Hippocampus in Mausmodellen, deren genetische Ausstattung dem Down-Syndrom beim Menschen ähnelt. Der Hippocampus besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen, und die Studie zielte darauf ab, zu verstehen, wie sich das Vorhandensein eines zusätzlichen Chromosoms 21 auf diese Zellen auswirkt.

Die Forscher isolierten Kerne aus den Gehirnzellen und verwendeten eine Technik namens Einzelkern-RNA-Sequenzierung, um zu sehen, welche Gene in jeder Zelle aktiv sind. Einer der auffälligsten Ergebnisse war in Zellen des Gyrus dentatus, wo die Forscher eine deutliche Verringerung der Expression von Snhg11 feststellten. Die Forscher fanden auch niedrigere Snhg11-Spiegel in denselben Gewebetypen aus menschlichen postmortalen Gehirnen mit Trisomie 21, was auf die Relevanz für die Fälle beim Menschen hinweist.

Um die Auswirkungen der verringerten Snhg11-Expression auf die Kognition und Gehirnfunktion zu verstehen, reduzierten die Forscher anschließend experimentell die Aktivität des Gens im Gehirn gesunder Mäuse. Sie fanden heraus, dass niedrige Snhg11-Spiegel ausreichten, um die synaptische Plastizität zu verringern, also die Fähigkeit neuronaler Verbindungen, sich mit der Zeit zu verstärken oder zu schwächen. Synaptische Plastizität ist entscheidend für Lernen und Gedächtnis. Es verringerte auch die Fähigkeit der Maus, neue Neuronen zu erzeugen.

Um die realen Auswirkungen ihrer Ergebnisse zu verstehen, führten die Forscher auch verschiedene Verhaltenstests mit Mäusen durch. Diese Experimente bestätigten, dass niedrige Snhg11-Spiegel zu ähnlichen Gedächtnis- und Lernproblemen führten wie beim Down-Syndrom, was darauf hindeutet, dass das Gen die Gehirnfunktion reguliert.

Snhg11 wurde bereits zuvor mit der Zellproliferation bei verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Die Forscher planen, weitere Forschungen durchzuführen, um die genauen Wirkmechanismen herauszufinden, die potenzielle Wege für neue therapeutische Interventionen eröffnen könnten. Sie werden auch untersuchen, ob andere Gene, an denen lange nichtkodierende RNAs beteiligt sind und von denen viele noch entdeckt werden müssen, ebenfalls zu geistigen Behinderungen beitragen könnten.

„Es gibt viele Interventionen, die Menschen mit Down-Syndrom dabei helfen, ein unabhängiges Leben zu führen, aber nur wenige sind pharmakologisch. Studien wie diese helfen dabei, den Grundstein für die Suche nach Strategien zu legen, die dabei helfen können, Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Sprachfunktionen zu verbessern oder kognitiven Verfall im Zusammenhang mit dem Alter zu verhindern.“ “ sagt Dr. Mara Dierssen, Mitautorin des Artikels und Gruppenleiterin des Labors für Zelluläre und Systemneurobiologie am Center for Genomic Regulation.