Laut einer neuen Studie spielen Fibroblastenzellen eine Schlüsselrolle bei der Lösung von Gelenkentzündungen

Eine heute (23. Februar) veröffentlichte Studie stellt einen bedeutenden Durchbruch in der Forschung zu entzündlicher Arthritis dar Naturimmunologie hat gezeigt, dass entzündungsassoziierte Fibroblasten – ein Zelltyp im Bindegewebe – den Phänotyp ändern und bestimmte Immunzellpopulationen im Gelenk stabilisieren können, wodurch die Auflösung von Entzündungen gefördert wird.

Unter der Leitung eines internationalen Forscherteams der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (Deutschland) und der Universität Birmingham demonstrierte die Studie erstmals die Fähigkeit von Gelenkfibroblasten, von entzündungsfördernden zu auflösungsfördernden Phänotypen überzugehen. Reduzierung von Entzündungen bei Arthritis-Patienten.

Die Forschung stellt einen großen Fortschritt beim Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen Fibroblasten, Immunzellen und der Auflösung von Entzündungen dar. Für die Zukunft plant das Team, die molekularen Mechanismen, die der Aktivierung und Auflösung von Fibroblasten zugrunde liegen, weiter zu untersuchen und mögliche therapeutische Interventionen zu erforschen, die auf diese Signalwege abzielen.

Heilende Helden

Fibroblasten sind mesenchymale Zellen, die in der Gelenkschleimhaut vorkommen. Unter gesunden Bedingungen produzieren Fibroblasten die Stoffe, die die Gelenke bei Bewegung schmieren. In früheren Arbeiten haben Professor Adam Croft von der Universität Birmingham und sein Team gezeigt, dass eine Population von Fibroblasten, die ein Protein namens Fibroblasten-Aktivierung-Alpha (FAPalpha) exprimieren, in den Gelenken von Menschen mit rheumatoider Arthritis expandiert.

Das Team zeigte, dass diese krankheitsassoziierten Fibroblasten direkt zu Gelenkentzündungen und -schäden beitragen. Wichtig ist jedoch, dass Fibroblasten bei keiner der derzeit verfügbaren Behandlungen angegriffen werden.

In dieser jüngsten internationalen Zusammenarbeit hat das Team nun gezeigt, dass diese krankheitsassoziierten Fibroblasten ihren Phänotyp ändern und sich zu pro-auflösenden Fibroblasten entwickeln können, die bestimmte Immunzellpopulationen im Gelenk stabilisieren und so die Auflösung von Gelenkentzündungen fördern. Diese Ergebnisse belegen zum ersten Mal die Fähigkeit von Gelenkfibroblasten, nicht nur chronische Entzündungen zu fördern, sondern auch die Funktion von Immunzellen zu regulieren, um die Heilung von Gelenkentzündungen zu fördern.

Die Studie nutzte innovative Techniken zur Visualisierung und Analyse der Fibroblastenaktivierung während der Entzündungsauflösung sowohl in experimentellen Modellen als auch bei menschlichen Probanden. Mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung mit einem für das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) spezifischen Tracer beobachteten die Forscher einen signifikanten Rückgang des FAP-Signals nach einer Anti-Zytokin-Behandlung, was auf eine Umkehr der Fibroblasten-Aktivierung während des Abklingens der Entzündung hinweist.

Darüber hinaus zeigten Einzelzell-mRNA-Sequenzierungsanalysen einen molekularen Wechsel in den Fibroblasten-Phänotypen mit einer Verringerung des proinflammatorischen MMP3⁺/IL6⁺ Fibroblasten und ein Anstieg des pro-auflösenden CD200⁺3 DKK⁺ Fibroblasten während der Auflösung. Die räumliche Transkriptomik menschlicher Gelenke verdeutlichte außerdem die räumliche Verteilung dieser Fibroblastenpopulationen, wobei sich pro-auflösende Fibroblasten mit angeborenen lymphatischen Zellen (ILC)2 in Regionen ansammeln, die mit der Auflösung von Entzündungen verbunden sind.

Professor Adam Croft, Co-Autor des Artikels, Versus Arthritis-Professor für Rheumatologie an der Universität Birmingham und Forscher im Bereich „Entzündliche Arthritis“ des NIHR Birmingham Biomedical Research Center, erklärte: „Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass Fibroblasten bei Erkrankten auftreten.“ Gelenk kann sowohl pathogene als auch regulatorische Funktionen haben.

„Wir beobachteten, dass die Auflösung von Gelenkentzündungen mit einem phänotypischen Wechsel von einem pathogenen zu einem auflösenden Fibroblasten-Phänotyp verbunden war, der zur Stabilisierung spezifischer Immunzellpopulationen führte, die Entzündungen unterdrücken.“

„Der nächste Schritt dieser Forschung besteht darin, therapeutische Strategien zu entwickeln, um diesen Wechsel im Fibroblasten-Phänotyp in den Gelenken von Patienten mit Arthritis zu fördern – dies würde einen neuen Therapieansatz für diejenigen Patienten bieten, bei denen derzeit verfügbare Medikamente unwirksam sind.“

Der leitende Autor Professor Andreas Ramming von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg sagte: „Unsere Forschung liefert überzeugende Beweise für eine molekulare Verschiebung innerhalb von Fibroblasten während der Auflösung von Entzündungen, mit Auswirkungen auf das Verständnis der Pathogenese chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Arthritis.“

„Durch die Aufklärung der Mechanismen, die der Aktivierung und Auflösung von Fibroblasten zugrunde liegen, wollen wir neue therapeutische Ziele zur Förderung der Entzündungsauflösung und Gewebehomöostase identifizieren.“