In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Rezension ImpulsDavid Curtis vom UCL Genetics Institute des University College London gibt einen Überblick über historische und laufende Forschungen zu genetischen Varianten mit Schwerpunkt auf Bluthochdruck. Er zeichnet die Fortschritte nach, die Studien bei der Identifizierung genetischer Zusammenhänge gemacht haben, bei der Aufklärung der funktionellen Mechanismen, die der Rolle der Genetik beim Bluthochdruckrisiko zugrunde liegen, und bei den klinischen Implikationen dieser Studien bei der Steuerung zukünftiger Risikobewertungen und Krankheitsinterventionen.
Während seine Ergebnisse die Zusammenhänge zwischen Hunderten häufiger genetischer Varianten und Bluthochdruck aufzeigen, wobei die Auswirkungen ersterer auf letztere je nach Gen unterschiedlich sind, unterstreicht diese Übersicht die Unwahrscheinlichkeit, dass die laufende und zukünftige genetische Variantenforschung ein neues Medikament oder einen neuen therapeutischen Weg entdeckt. Dadurch wird die klinische Relevanz des Fachgebiets eingeschränkt.
Rückblick: Genetische Varianten im Zusammenhang mit Bluthochdruckrisiko: Fortschritte und Auswirkungen. Bildnachweis: Shine Nucha / Shutterstock
Genetische Variation, die Rolle der natürlichen Selektion und die Notwendigkeit dieser Übersicht
Obwohl alle Menschen zu 99,9 % genetisch identisch sind, ermöglichen Mutationen, die durch fehlerhafte DNA-Replikation verursacht werden, die Erzeugung von Sequenzvariationen. In einigen Fällen, vor allem wenn Mutationen in kodierenden Genen auftreten, können diese Variationen tiefgreifende Auswirkungen auf die Krankheitsanfälligkeit des Einzelnen haben. Die Forschung, die darauf abzielt, diese genetischen Varianten zu identifizieren und ihre klinischen Zusammenhänge aufzuklären, sieht eine Zukunft der personalisierten Medizin und der präventiven Gentherapie vor.
„Varianten mit null oder minimalen Auswirkungen, die zu Beginn der menschlichen Evolution auftraten, können durch einen Prozess namens genetische Drift so weit verbreitet werden, dass sie heutzutage bei einem erheblichen Teil der Menschen beobachtet werden können.“ Im Gegensatz dazu wird jede Variante, die eine schwerwiegende Störung eines lebenswichtigen physiologischen Prozesses verursacht, durch den Prozess der natürlichen Selektion tendenziell schnell aus der Population ausgemerzt, und daher ist zu erwarten, dass Varianten mit großen Auswirkungen auf das Krankheitsrisiko sehr selten sind.“
Während die genetische Variantenforschung in letzter Zeit rasante Fortschritte gemacht hat und Techniken wie genomweite Assoziationsstudien (GWASs) die Identifizierung von Tausenden von Varianten ermöglichen, die noch mehr Gene für zahlreiche chronische Krankheiten verantwortlich machen, steckt dieses Gebiet leider noch in den Kinderschuhen und es gibt nur wenige Rezensionen fassen diese Fortschritte zusammen und diskutieren ihre Auswirkungen für Ärzte und die breite Öffentlichkeit gleichermaßen. Der Zusammenhang zwischen Genetik und Bluthochdruck ist in dieser Hinsicht ein eklatantes Versäumnis, da die Erkrankung und ihre Begleiterkrankungen weltweit die häufigste Todesursache beim Menschen darstellen.
Über die Studie
Ziel der vorliegenden Studie ist es, Literatur zu natürlich vorkommenden genetischen Varianten und deren Zusammenhang mit Bluthochdruck zusammenzustellen. Es berührt die Geschichte der Forschung auf diesem Gebiet und konzentriert sich gleichzeitig auf die Ergebnisse jüngster großer Exomsequenzierungsprojekte. Die Rezension umfasst mehr als 35 Veröffentlichungen aus den folgenden Jahren in vitro Modelle, in vivo klinische Studien sowie genom- und exomweite Assoziationsstudien, die mit Bluthochdruck assoziierte Varianten identifizieren und anschließend ihre mechanistischen Grundlagen entschlüsseln. Abschließend werden die klinischen Implikationen vergangener und gegenwärtiger genetischer Variantenforschung und deren Bedeutung für den Laien der Zukunft erörtert.
Forschung zu genetischen Assoziationen
Vor den aktuellen groß angelegten Assoziationsstudien standen Untersuchungen zu den Zusammenhängen genetischer Erkrankungen und Bluthochdruck im Mittelpunkt. Entgegen der Intuition führten diese Untersuchungen zur Entdeckung seltener genetischer Varianten im Zusammenhang mit Krankheiten wie angeborener Nebennierenhyperplasie, Pseudohypoaldosteronismus und familiärem Hyperaldosteronismus, die mit aktuellen Methoden möglicherweise nicht entdeckt wurden, wobei letztere die Sensitivität für eine breitere Abdeckung opfern.
Ungeachtet ihrer Schwierigkeiten bei der Erkennung seltener Varianten sind genom- und exomweite Assoziationsstudien repräsentativ für die Bevölkerung und haben die Entdeckung Tausender genetischer Loci ermöglicht, die mit dem Risiko und der Pathologie von Bluthochdruck in Zusammenhang stehen. Die bemerkenswertesten davon sind die im Vereinigten Königreich durchgeführten Studien (UK) Biobank. Die größte dieser Studien umfasste mehr als eine Million Personen und deckte 901 assoziierte genetische Loci auf.
„Die Möglichkeit, die Exomsequenzierung in großen Proben durchzuführen, hat es nun ermöglicht, jede kodierende Variante in jedem Gen zu identifizieren, und nicht nur die Varianten, die auf dem Exome Chip vorab spezifiziert wurden oder die in bestimmten Genen, die in gezielten Studien sequenziert wurden.“
Bisher wurden mehr als 20 Gene mit einvarianten Hypertonie-Assoziationen entdeckt, die erhebliche positive oder negative Auswirkungen auf das Krankheitsrisiko und den Krankheitsverlauf haben.
Erforschung funktioneller Mechanismen
Obwohl die Forschung zu den funktionellen Mechanismen, die den Wechselwirkungen zwischen Genen und Bluthochdruck zugrunde liegen, aufgrund ihrer Spezifität wesentlich seltener erforscht wird als solche, die auf die Feststellung dieser genetischen Zusammenhänge abzielen, wurden Gene, insbesondere solche, die an der Blutdruckkontrolle beteiligt sind, auf ihre Wirkmechanismen untersucht. Studien vorwiegend an Mäusemodellen haben gezeigt, dass die Expression einiger genetischer Loci die Konzentration spezifischer natriuretischer Peptide verändern und so den Blutdruck und damit das Risiko für Bluthochdruck verändern kann.
Der Stickoxid (NO)-Signalweg und die damit verbundenen Gene wurden aus der Perspektive des systolischen Blutdrucks untersucht. Der Höhepunkt ist seine Rolle bei der Blutdruckmodulation, der Gefäßerweiterung und der pulmonalen Hypertonie. Die Mechanismen, die der Rolle des für die Dopamin-Beta-Hydroxylase kodierenden DBH-Gens zugrunde liegen, wurden ebenfalls aufgeklärt. Von einigen Genen wie ASXL1, FES, SMAD6, GEM und INPPL1 ist bekannt, dass sie bei Bluthochdruck eine Rolle spielen, die Mechanismen, die ihre Wirkungsweise steuern, sind jedoch noch unklar. Glücklicherweise wird derzeit daran geforscht, diese Wissenslücke zu schließen.
Klinische Implikationen der genetischen Varianten-Hypertonie-Forschung
Es gibt drei Möglichkeiten, wie die genetische Variantenforschung zu vorteilhaften klinischen Ergebnissen führen kann: 1. neue Erkenntnisse über pathogene Mechanismen, 2. verbesserte Risikoquantifizierung und 3. verbesserte Behandlungsanleitung. Während die genetische Variantenforschung neue Interaktionsmechanismen aufklärt und in seltenen Fällen bisher unbekannte Bluthochdruck-assoziierte Loci entdeckt, deuten historische und aktuelle Forschungsergebnisse leider darauf hin, dass die genetische Variantenforschung wahrscheinlich nicht zu neuen Medikamenten oder klinischen Interventionen führen wird.
Während zukünftige klinische Studien möglicherweise eine bessere Krankheitsvorhersage ermöglichen und Behandlungsmöglichkeiten aufzeigen, bedeutet die derzeitige Entwicklung des Fachgebiets, dass diese Studien noch Jahre oder sogar Jahrzehnte entfernt sein könnten, was verdeutlicht, dass die klinischen Auswirkungen der genetischen Variantenforschung bei der Behandlung von Bluthochdruck bestenfalls begrenzt sind .
