Genetik der Östrogenproduktion im Zusammenhang mit dem Endometriumkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in eBioMedizinForscher bestimmen die genetische Regulierung des Östronspiegels im Blut bei postmenopausalen Frauen, um Zusammenhänge zwischen ihren Genorten und Endometriumkrebs zu untersuchen.

Studie: Genomweite Assoziationsstudie identifiziert genetische Regulierung der Östronkonzentration und Zusammenhang mit dem Endometriumkrebsrisiko bei Frauen nach der Menopause. Bildquelle: Peakstock / Shutterstock.com

Die Rolle von Östrogenen bei Endometriumkrebs

Sobald eine Frau die Menopause durchgemacht hat, produzieren ihre Eierstöcke keine Östrogene mehr, was dazu führt, dass ihre Östradiolkonzentration im Serum extrem niedrig oder nicht mehr nachweisbar ist. Beim östrogenempfindlichen Endometriumkarzinom vom Typ 1, das über 80 % aller Endometriumkarzinome ausmacht und vor allem Frauen in den Wechseljahren betrifft, wird Östron, das beitragende Östrogen, in nicht-eierstockartigen Geweben wie Fett synthetisiert. Nach der Produktion von Östron in diesen Geweben wird dieses Hormon in Östradiol umgewandelt, eine wirksamere Form von Östrogen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Fettleibigkeit ein erheblicher Risikofaktor für Endometriumkarzinom Typ 1 ist. Dieser Zusammenhang kann auf die größere Gesamtfettmasse zurückgeführt werden, die eine stärkere Östronproduktion ermöglicht.

Alternativ können verschiedene genetische Faktoren zu einer erhöhten Östronproduktion nach der Menopause führen und so zu einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs bei diesen Frauen beitragen. Tatsächlich gibt es eine Variante in der CYP19A1 Das Gen, das an der Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol beteiligt ist, wurde positiv mit Östradiolkonzentrationen und postmenopausalem Endometriumkrebs in Verbindung gebracht.

Wichtig ist, dass Studien die Beziehung zwischen untersuchen CYP19A1 Aufgrund der geringen Probengröße und des Fehlens empfindlicher Analysemethoden waren Varianten und Endometriumkrebsrisiko begrenzt.

Über die Studie

In der vorliegenden genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) quantifizierten die Forscher die Östron-, Testosteron- und Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Spiegel im Blut mit hoher Präzision mithilfe der Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LCMS), um mit Sexualhormonen assoziierte Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) zu identifizieren Konzentrationen. Der Zusammenhang zwischen hormonassoziierten SNPs und Endometriumkarzinom wurde anhand von 205.427 weißen britischen Frauen im Alter zwischen 39 und 71 Jahren ermittelt, von denen bei 0,9 % Endometriumkarzinom diagnostiziert wurde.

An der Studie nahmen auch Frauen ab 70 Jahren aus den Studien „Sex Hormones in Older Women“ (SHOW) und „ASPirin in Reducing Events in the Elderly“ (ASPREE) teil. Von diesen Studienteilnehmern wurden nicht nüchterne Blutproben entnommen, um die Sexualhormonkonzentration mittels LCMS zu messen.

Studienergebnisse

Die endgültige Analysekohorte umfasste 4.951 postmenopausale Frauen europäischer Abstammung mit einem Durchschnittsalter von 73,9 Jahren. Für Testosteron oder DHEA wurden keine genomweiten Signale beobachtet, wobei letzteres die Vorstufe sowohl von Östron als auch von Testosteron ist. Das GWAS identifizierte jedoch nach Anpassung an Alter und BMI vier unabhängige SNPs für Östronkonzentrationen unterhalb der genomweiten Signifikanzschwelle.

Zu diesen SNPs gehörte rs34670419, das möglicherweise an der Transkriptionsregulation beteiligt ist; rs56400819, das zur DNA-Schadensreaktion beiträgt; rs2846729, das einem Ribonukleinsäure (RNA)-Gen zugeordnet ist; und rs2414098, das CYP19A1 zugeordnet ist. Der SNP mit der höchsten Prävalenz innerhalb dieser Studienkohorte war rs56400819 mit 45 % im Vergleich zu rs34670419, der mit 4 % die niedrigste Prävalenz in dieser Kohorte aufwies.

Bei den Trägern rs34670419, rs2846729 und rs2414098 wurden niedrigere Östronwerte beobachtet als bei den Trägern rs56400819, die höhere Östronkonzentrationen aufwiesen. Darüber hinaus hatten rs2414098-Trägerinnen ein deutlich geringeres Risiko für Endometriumkrebs, nachdem das Alter bei der Rekrutierung, der BMI, die Parität und die Diabetesgeschichte berücksichtigt wurden.

Schlussfolgerungen

Frühere GWAS zu Endometriumkrebs konzentrierten sich hauptsächlich auf Östradiolkonzentrationen; Dieses Hormon kann jedoch häufig nicht genau quantifiziert werden, insbesondere bei Frauen nach der Menopause. Im Vergleich dazu wurden in der aktuellen Studie Östronkonzentrationen untersucht, wobei eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen den identifizierten SNPs und den Östronkonzentrationen beobachtet wurde.

Wichtig ist, dass die Forscher der aktuellen Studie eine ihrer Analysen zu rs2414098 auf Frauen über 58 Jahre beschränkten, um den postmenopausalen Status sicherzustellen. Diese Ergebnisse bestätigen, dass der Einfluss dieses SNP auf das Krebsrisiko auf Östron zurückzuführen ist und unabhängig von den Auswirkungen zirkulierender Östrogene und Progesteron ist.

Die aktuelle Studie unterstreicht die Bedeutung der Messung des Östronspiegels zusätzlich zu anderen Sexualhormonen bei postmenopausalen Frauen zur Bestimmung des Krebsrisikos. Zu den wichtigen Stärken dieser Studie gehören die Bestätigung postmenopausaler Frauen in der Studienkohorte, die große Stichprobengröße und der Einsatz von LCMS, einem hochempfindlichen und präzisen Analyseinstrument.