Forschung belegt die Krebsresistenz einer Fledermausart und identifiziert Schlüsselgene

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NaturkommunikationForscher untersuchten sieben Fledermausarten, um Hypothesen über ihre starke Krebsresistenz empirisch zu überprüfen. Eine Kombination aus in vitro Und in vivo Techniken ergaben, dass eine Art, Myotis pilosus, zeigten eine besondere Krebsresistenz, obwohl Forscher absichtlich die ontogenetischen Gene in ihren Primärzellen aktivierten. Die Analyse dieses Phänomens mithilfe transkriptomischer und funktioneller Tests legte nahe, dass die unerwartet starke Herunterregulierung von HIF1A, RPS3, Und COPS5 Gene und der Verlust von a COPS5-Die Förderung des Enhancers entlang der HIF1A-Sequenz könnte der Schlüssel dazu sein M. pilosus' extreme Krebsresistenz.

Studie: Experimenteller Beweis für Krebsresistenz bei einer Fledermausart. Bildnachweis: Rudmer Zwerver / Shutterstock

Fledermäuse sind der Beweis dafür, dass nicht alle Tiere gleich gebaut sind

Fledermäuse gelten als eine der am besten angepassten Säugetiergruppen in terrestrischen und insbesondere baumlebenden Umgebungen. Fledermäuse gibt es in allen Größen und Größen, von der kleinen Kitti-Hasennasenfledermaus bis zum 1,80 m großen Flughund und allen 1.400 Arten dazwischen. Wenn man berücksichtigt, dass Fledermäuse etwa 20 % aller bekannten Säugetierarten ausmachen, wird ihr Erfolg deutlich.

Wissenschaftler haben Fledermäuse untersucht, um die Geheimnisse ihres Erfolgs herauszufinden. Bisher glauben sie, dass die evolutionäre Dominanz der Fledermäuse auf einige entscheidende Anpassungen zurückzuführen ist, insbesondere auf ihre Entwicklung des tatsächlichen Flugs, der Echoortung, der hohen Virusresistenz und der lobenswerten Langlebigkeit. Insbesondere ihre Langlebigkeit ist außergewöhnlich und vergleichbar mit echten Ausreißern im relativen Größenalter wie dem Nacktmull und dem Blindmull. Tatsächlich sind 18 von 19 größenkorrigierten Säugetierarten mit einer natürlichen Lebenserwartung, die länger ist als die unserer medizinisch unterstützten Arten, Fledermäuse, wobei einige Arten ähnlich sind Myotis myotis Sie leben achtmal länger (41 Jahre) als allein aufgrund ihrer Größe zu erwarten wäre.

Angesichts des beobachteten evolutionären Zusammenspiels zwischen Krebs und Langlebigkeit wird angenommen, dass Fledermäuse Nacktmulle und Elefanten darin spiegeln, dass sie Anpassungen entwickelt haben, die den Ausbruch und die Ausbreitung von Krebs verhindern. Leider bleibt diese Hypothese im empirischen wissenschaftlichen Rahmen ungeprüft. Die Überprüfung dieser Hypothese und die Aufklärung der dafür verantwortlichen Mechanismen würden entscheidende Erkenntnisse über die natürliche Krebsresistenz und das Potenzial für die Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika liefern.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie verwendeten Forscher Körpergewebe (z. B. Hauttransplantate) und genetisches Material von sieben Fledermausarten, um deren Krebsresistenz zu untersuchen in vitro Und in vivo. Die eingeschlossenen Arten waren chinesischer Herkunft und umfassten die Großfußfledermaus (Myotis pilosus; MPI), die kleinste Hufeisennase (Rhinolophus pusillus; RPU), die Szechuan-Myotis (Myotis-Altarium; MAL), die Große Hufeisennase (Rhinolophus ferrumequinum; RFE), die Große Blattnasenfledermaus (Hipposideros armiger; HAR), die Chinesische Hufeisennase (Rhinolophus sinicus; RSI) und die Rousette von Leschenault (Rousettus leschenaultii; RLE).

Die Forscher verwendeten zusätzlich Gewebe von Mus musculus, das typische Rattenlabor, als Kontrollen für alle Experimente. Um Einblicke in die Resistenz des entnommenen Gewebes gegenüber bösartiger Transformation zu gewinnen, wurden systematische Untersuchungen der Tumorresistenz primärer Fibroblasten durchgeführt, indem Fibroblasten auf die Expression der onkogenen Gene HRAS (G12V) und SV40 Large Antigen (SV40 LT) vorbereitet und anschließend auf Proteinebene quantifiziert wurden unter Verwendung von Immunpräzipitationstests. Diese Die Vitro-Assays wurden durch durchgeführte Luciferase-Immunfluoreszenz-Assays ergänzt in genetisch veränderten Mäusen (MSF) durchgeführt^HRAS\SV40LT) und MPI (MPI-SF^HRAS\SV40LT) Fibroblasten.

Nachdem die atypische Krebsresistenz von MPI-Fibroblasten festgestellt wurde, untersuchten die Forscher den Mechanismus, der der beobachteten Resistenz zugrunde liegt, mithilfe der Transkriptomsequenzierung von Fibroblasten und identifizierten so unterschiedliche Expressionsmuster von Fibroblasten-assoziierten Genen. Zu den Analysen gehörten die vorzeichengewichtete Gen-Koexpressions-Netzwerkanalyse (WGCNA), die In-Tandem-Berechnung des Modul-Eigengens (ME) und die De-novo-Entwicklung eines Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks, abgeleitet vom Search Tool for the Retrieval of Datenbank für interagierende Gene/Proteine ​​(STRING).

Um zu testen, ob die beobachtete Krebsresistenz eine Funktion der Herunterregulierung spezifischer Gene sein könnte, wurden CRISPR-Cas9-Genbearbeitungstechnologien verwendet, um die Expression von Genen zu hemmen, von denen bekannt ist, dass sie die Krebsresistenz beeinflussen, einschließlich HIF1A, COPS5, RPS3, EP300Und EIF5B in MSF^HRAS\SV40LT. Um schließlich die molekulare Grundlage zu klären, die den Herunterregulierungen natürlicher Gene zugrunde liegt, wurden konservierte nichtkodierende Elemente (CNEs) durch die Erstellung eines De-novo-MPI-Genoms analysiert, gefolgt vom Assay für Transposase-zugängliches Chromatin mittels Sequenzierung (ATAC-seq-Assay).

Studienergebnisse: Auch Fledermäuse sind nicht alle gleich gebaut

Beide in vitro Und in vivo Fibroblastentests ergaben, dass MPI-Fibroblasten deutlich resistenter gegen Krebs und krebsassoziierte Proliferation waren als Kontrollen und die anderen sechs untersuchten Fledermausarten. Es wurde durchweg festgestellt, dass die MPI-Fibroblastenkolonien wesentlich kleiner waren als die der anderen getesteten Kohorten, was ihre tiefgreifenden Antikrebseigenschaften bestätigt. Die Wiederholung dieser Experimente mit anderen Gewebetypen (Darm- und Schwanzgewebe) lieferte vergleichbare Ergebnisse und bestätigte diese Ergebnisse und die Hypothese, dass Fledermäuse eine natürliche Krebsresistenz aufweisen.

Quantifizierungsassays der transkriptomischen Proteinexpression zeigen die relativen Expressionsniveaus von MPI HIF1A, EP300, EIF5B, COPS5Und RPS3 Die Gene waren im Vergleich zu den anderen Kohorten signifikant niedriger (herunterreguliert), was auf eine Herunterregulierung des Onkogens als Wirkmechanismus hindeutet, der den beobachteten Fibroblastenergebnissen zugrunde liegt.

„Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Unterdrückung der HIF1A-, COPS5- und RPS3-Expression die Zellproliferation signifikant hemmte (P < 0,05; zweiseitiger Student-t-Test). Die Herunterregulierung von EP300 und EIF5B hatte jedoch keine bemerkenswerte Auswirkung auf die Zellproliferation. Bemerkenswert ist, dass diese Zwei Gene wurden während des Alterns in der langlebigen Fledermaus (Myotis myotis) hochreguliert, was auf ihre potenziell pleiotrope Rolle in der Lebensspanne der Fledermaus schließen lässt.“

Die CNE-Analyse ergab insgesamt 437.414 CNEs bei allen untersuchten Arten, von denen 20.231 eine beschleunigte Evolution im MPI aufwiesen. ATAC-seq-Assays verfeinerten diese Ergebnisse und machten deutlich, dass Mutationen in CNE143336, einem potenziellen regulatorischen Element, zu einer erheblichen Transformationsresistenz über die Genmodulation HEK 293T und NIH 3T3 führen könnten. Schließlich zeigten zellbasierte Xenotransplantatmodelle die wesentliche Rolle von COPS5 Gene für die Resistenz gegen maligne Transformationen.

Abschluss

Die vorliegende Studie überprüft empirisch bestehende Hypothesen zur natürlichen Krebsresistenz von Fledermäusen. Mithilfe einer Kombination aus immunologischen, transkriptomischen und geneditierenden Techniken werden die Mechanismen aufgeklärt, die dem bemerkenswerten antimalignen Transformationspotenzial von MPI zugrunde liegen. Studienergebnisse unterstreichen die Rolle der Herunterregulierung von Genen und der Epigenetik als Grundlage für die natürliche Krebsresistenz einiger Fledermausarten.

Es ist wichtig zu erwähnen, dass MPI zwar die anderen untersuchten Fledermäuse in der aktuellen Studie deutlich übertrifft, dies jedoch ihr Antikrebspotenzial über andere ungetestete mechanistische Wege nicht zunichte macht. Die Identifizierung zusätzlicher Mechanismen, mit denen diese überraschend langlebigen Tiere Krebs bekämpfen, könnte es uns ermöglichen, neue Wege für die Menschheit zu finden, diesem Beispiel zu folgen.