Analyse-Workflow von POAG und IOP GWAS bis hin zu kausalen Regulationsmechanismen, Genen, Signalwegen und Zelltypen. A Genomweite POAG- und IOP-Assoziationen (bekannte und bescheidene Assoziationen) wurden auf Anreicherung der Expressions- und Splicing-Quantitative-Trait-Loci (e/sQTLs) in GTEx-Geweben und in der Netzhaut im Vergleich zu permutierten Nullsätzen von Varianten getestet, die anhand von Störfaktoren abgeglichen wurden QTLEnrich (einseitig). In Fällen, in denen eine Anreicherung festgestellt wurde, wurde die untere Grenze der Anzahl von e/sQTLs in einem bestimmten Gewebe, bei denen es sich wahrscheinlich um echte Merkmalsassoziationen handelt, mithilfe einer empirisch abgeleiteten, echten positiven Rate ((π1)({\pi }_{1}) geschätzt. ) Ansatz. B Mutmaßliche kausale Gene wurden anhand des bekannten POAG- und IOP-Locus der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) priorisiert, indem zwei Kolokalisierungsmethoden (eCAVIAR, enloc) auf alle e/sQTLs aus 49 GTEx-Geweben und Netzhaut-eQTLs, die jeden Ort überlappten, gefolgt von einer Mendelschen Randomisierung (MR) mit zwei Stichproben. Überlappung der kolokalisierenden GWAS-Loci und e/sQTLs mit Hi-C (3D-Chromosomenkonformationserfassung), cis-regulatorische Element- (CRE) und Super-Enhancer-Regionen (SE) aus der menschlichen Netzhaut wurden genutzt, um ursächliche Gene weiter zu priorisieren. Die Menschen- und Augenbilder wurden mit BioRender.com erstellt. C Alle Zielgene signifikant kolokalisierender e/sQTLs (e/sGenes) oder zelltypspezifischer Gene pro Merkmal wurden auf Anreicherung in Signal- und Stoffwechselwegen (Reactome, KEGG), Genontologien und Ontologien des Mausphänotyps getestet GeneEnrich (einseitig). Das abstammungsübergreifende POAG-GWAS-Metaanalyse-Manhattan-Diagramm wurde mit QMplot (https://github.com/ShujiaHuang/qmplot) erstellt. D Signifikant kolokalisierende e/sGene wurden mit ECLIPSER (einseitig) auf Anreicherung in bestimmten Zelltypen in Einzelkern-RNA-seq-Daten von Glaukom-relevanten Augengeweben getestet. Zelltypspezifische Gene wurden mit einer Zelltyp-Fold-Change > 1,3 und einem FDR < 0,1 pro Gewebe definiert. Die Signifikanz der Zelltypspezifität pro GWAS-Locus-Satz für ein bestimmtes Merkmal wurde anhand eines exakten Bayesian-Fisher-Tests anhand einer Nullverteilung von Loci bewertet, die mit nicht verwandten, nicht-okularen Merkmalen assoziiert sind. Gene, die GWAS-Loci mit einem Zelltyp-Spezifitätswert über 95 zugeordnet sindTh-Perzentil der Null-Locus-Scores wurden als Beitrag zum Merkmal im angereicherten Zelltyp vorgeschlagen. e Die Zelltypanreicherung für POAG und IOP GWAS wurde mithilfe von zwei regressionsbasierten Methoden bestätigt, die die Zelltypspezifität von Merkmalsassoziationen unter Berücksichtigung aller genomweiten Assoziationen bewerten: stratifizierte LD-Score-Regression (S-LDSC) und MAGMA. Kredit: Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-023-44380-y
Obwohl das primäre Offenwinkelglaukom (POAG) die häufigste Erblindungsursache bei Menschen über 55 Jahren ist, gibt es noch keine Heilung für die Krankheit und ihre biologischen Mechanismen sind nicht gut verstanden. Ein erhöhter Augeninnendruck (IOD) ist ein Hauptrisikofaktor für die Erkrankung, aber viele Patienten mit Glaukom haben einen normalen Augendruck und verlieren trotzdem ihr Sehvermögen.
In einer neuen Studie, die letzten Monat veröffentlicht wurde Naturkommunikationführten Forscher von Mass Eye and Ear unter der Leitung von Ayellet Segrè, Ph.D., eine umfassende Studie durch, die genetische Entdeckungen aus einer großen genomweiten Assoziationsstudien-Metaanalyse von POAG unter der Leitung von Janey Wiggs, MD, kombinierte. Ph.D. und eine große Metaanalyse des Augeninnendrucks mit Studien zur genetischen Regulation und Messungen der Einzelzellexpression in Glaukom-relevanten Augengeweben.
Dabei entdeckten sie Schlüsselgene, biologische Prozesse und Zelltypen, die die Pathogenese von POAG auf vom Augeninnendruck abhängige und unabhängige Weise beeinflussen können.
Mithilfe integrativer Analysen identifizierten sie Hunderte von Genen und regulatorischen Effekten, die über 100 mit POAG und/oder Augeninnendruck assoziierten Loci zugrunde liegen und durch veränderte Genexpressionsniveaus zum Glaukomrisiko beitragen können. Diese Gene sind mit biologischen Signalwegen angereichert, die an Krankheitsmechanismen beteiligt sind, einschließlich der Bildung elastischer Fasern und der Organisation der extrazellulären Matrix, der Gefäßentwicklung und neuronaler Prozesse.
Darüber hinaus wurden Einzelkern-Genexpressionsdaten aus den Abflusswegen des Kammerwassers, der Netzhaut, dem Sehnervenkopf und dem umgebenden hinteren Gewebe als Teil eines Zellatlas des gesamten Auges unter der Leitung von Josh Sanes, Ph.D., genutzt. Von der Abteilung für Molekular- und Zellbiologie der Harvard University identifizierten die Forscher bekannte und weniger gut etablierte Zelltypen, bei denen eine Genfehlregulation die Degeneration des Sehnervs beeinflussen kann.
Dazu gehörten Fibroblasten in den konventionellen und unkonventionellen Abflusswegen, Astrozyten in der Netzhaut und im Sehnervenkopf, Oligodendrozyten und Gefäßzellen im Sehnervenkopf sowie Fibroblasten in der Umgebung des Sehnervenkopfes.
Die in ihrer Analyse identifizierten Pfade können sich auf verschiedene Strukturen im Auge auswirken, was auf zahlreiche potenzielle Mechanismen hinweist, die mit verschiedenen Genen und Zelltypen interagieren können, die zu POAG beitragen können. Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Genexpression und die posttranskriptionelle Genregulation, die das Medikamentendesign gegen Glaukom verbessern könnten.
„Unsere Arbeit hat zu neuen Erkenntnissen über die POAG-Mechanismen geführt, die in die Entwicklung neuartiger Therapien zur Senkung des Augeninnendrucks und zur Neuroprotektion einfließen könnten“, sagte Segrè.
„Diese Forschung legt beispielsweise nahe, dass es wichtig sein könnte, neben den Ganglienzellen der Netzhaut auch auf neuronale Unterstützungszellen abzuzielen, die bei der Entwicklung neuer Arzneimittel- und Zelltherapien berücksichtigt werden sollten. Durch unsere laufende Arbeit, die darauf abzielt, die genetische Regulierung der Genexpression bei Glaukomen zu erkennen- Wir hoffen, dass die Untersuchung relevanter Augengewebe in Zukunft zu einem umfassenderen Verständnis des POAG-Risikos und der IOD-Variation führen wird.“
Mehr Informationen:
Andrew R. Hamel et al.: Die Integration genetischer Regulation und Einzelzellexpression mit GWAS priorisiert ursächliche Gene und Zelltypen für Glaukom. Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-023-44380-y
Zur Verfügung gestellt von Mass General Brigham
Zitat: Forscher identifizieren Gene und Zelltypen, die möglicherweise eine kausale Rolle bei der Entstehung des primären Offenwinkelglaukoms spielen (2024, 16. Februar), abgerufen am 19. Februar 2024 von https://medicalxpress.com/news/2024-02-genes-cell-causal- Rollenprimär.html
Dieses Dokument unterliegt dem Urheberrecht. Abgesehen von einem fairen Handel zum Zweck des privaten Studiums oder der Forschung darf kein Teil ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Der Inhalt dient ausschließlich Informationszwecken.
