Erkenntnisse aus dem Kot des Mikrobioms helfen bei der Vorhersage von Infektionen bei Lebertransplantationspatienten

In einer neuen Studie konnten Forscher der University of Chicago postoperative Infektionen bei Lebertransplantationspatienten vorhersagen, indem sie Moleküle in ihrem Kot analysierten. Ihre Analyse stellt einen entscheidenden Fortschritt bei der Erforschung des Zusammenhangs zwischen dem Darmmikrobiom – den Bakterien, die den menschlichen Körper bewohnen – und der allgemeinen Gesundheit dar.

„Antibiotikaresistenzen nehmen jedes Jahr zu und werden schlimmer. Ohne wirksame Antibiotika können wir beispielsweise keine Operationen durchführen, Frühgeborene schützen oder Krebs behandeln“, sagte Christopher Lehmann, MD, Assistenzprofessor für Medizin an der UChicago Medicine und Leiter Autor über die Studie. „Es stellt sich heraus, dass sich das menschliche Mikrobiom, insbesondere das Darmmikrobiom, im Laufe der Geschichte an die Abwehr arzneimittelresistenter Bakterien angepasst hat. Wir müssen versuchen zu verstehen, wie das funktioniert, um diese arzneimittelresistenten Infektionen abzuwehren.“

Lebertransplantationspatienten sind besonders anfällig für arzneimittelresistente Infektionen. Deshalb analysierten Lehmann und seine Forscherkollegen Stuhlproben von über 100 Lebertransplantationspatienten, um herauszufinden, ob das Mikrobiom ihr Infektionsrisiko beeinflussen könnte.

Gesunde versus ungesunde Mikrobiome

Die Forscher entdeckten ein breites Spektrum an Mikrobiomzusammensetzungen bei verschiedenen Patienten.

„Ein gesundes Mikrobiom würde aus über einer Billion Bakterienzellen mit Tausenden einzigartiger Arten bestehen – wie ein vielfältiger Regenwald“, erklärte Lehmann. „Bei manchen Patienten ist das gesamte Ökosystem ausgelöscht. Sie haben immer noch über eine Billion Zellen, aber es gibt nur eine einzige Bakterienart – normalerweise eine schlechte, arzneimittelresistente. Das wäre, als würde man den Regenwald abholzen und nur eine einzige pflanzen.“ schädliche Unkrautarten.

Die Forscher fanden heraus, dass gesunde Mikrobiome mehrere wichtige Metaboliten produzieren, bei denen es sich um Moleküle handelt, die durch Verdauung oder andere chemische Prozesse innerhalb eines Organismus entstehen. Zu diesen Metaboliten gehören kurzkettige Fettsäuren, die für den menschlichen Wirt nützlich sind, sowie sekundäre Gallensäuren, die entstehen, wenn die Bakterien menschliche Gallensäuren an ihre eigenen Bedürfnisse anpassen.

Es stellte sich heraus, dass zu diesen Bedürfnissen in einem vielfältigen Mikrobiom auch die Bekämpfung arzneimittelresistenter Bakterien gehört. Einige der Gallensäuren sind hochgiftig für Bakterien wie Vancomycin-resistente Enterococcus (VRE), eine Art antibiotikaresistenter Bakterien, die bei Patienten, die sich einer Operation, Krebsbehandlung oder Intensivpflege unterzogen haben, häufig Infektionen verursachen.

Die Vorhersagekraft von Kot

Als nächstes untersuchten die Forscher ihre Daten, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung des Mikrobioms und postoperativen Infektionen besteht.

„Es stellte sich heraus, dass die Menge an arzneimittelresistenten Krankheitserregern im Mikrobiom postoperative Infektionen mit einer Genauigkeit vorhersagte, die wir normalerweise in einem klinischen Test erwarten würden“, sagte Lehmann.

Das Team ging dann noch einen Schritt weiter. Anstatt Genome zu sequenzieren, um bestimmte Bakterienarten zu identifizieren, entschieden sie sich, nur die Metaboliten im Kot der Patienten zu untersuchen, um herauszufinden, ob diese Moleküle den gleichen Vorhersagewert hatten. Allein anhand der Metaboliten konnten sie Patienten in zwei Kategorien einteilen: gesunde Mikrobiome und ungesunde Mikrobiome. Als sie den letzten analytischen Schritt machten, fanden die Wissenschaftler heraus, dass sie anhand der Metaboliten vorhersagen konnten, ob ein Patient überhaupt eine Infektion bekommen würde.

„Wir können direkt von Metaboliten zur Vorhersage eines klinischen Ergebnisses übergehen“, sagte Lehmann. „Das ist wichtig, weil die metabolomische Analyse sehr schnell durchgeführt werden kann, während die Sequenzierung relativ langsam ist.“

Der Analysealgorithmus ist derzeit sehr kompliziert und müsste umfassend validiert werden, bevor er als diagnostischer oder prädiktiver Test in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann. Diese Ergebnisse legen jedoch den Grundstein für zukünftige Studien, die den Zusammenhang zwischen Infektion und Metaboliten im Kot festigen und mögliche kausale Zusammenhänge untersuchen könnten.

Der nächste Schritt: Mikrobiome reparieren, um Infektionen vorzubeugen

„Der nächste Schritt dieser Forschung wird sein, zu untersuchen, ob wir diese Erkenntnisse nutzen können, um das Mikrobiom von Menschen zu korrigieren“, sagte Lehmann. Patienten, die ein ungesundes Darmmikrobiom haben und einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt sind, könnten möglicherweise gesunde Darmbakterien aus externen Quellen erhalten, um die Produktion gesunder Metaboliten wiederherzustellen, darunter Moleküle wie sekundäre Gallensäuren, die zum Schutz vor arzneimittelresistenten Infektionen beitragen können.

Im Jahr 2023 hat die FDA zwei Produkte zur Mikrobiom-Wiederherstellung zugelassen. „Die Wiederherstellung des Mikrobioms liegt nicht in ferner Zukunft, sondern bereits in der Gegenwart“, sagte Lehmann.

Die Biological Sciences Division von UChicago verfügt bereits über eine Biobank mit Tausenden von Bakterien, die alle anhand ihres Genoms und der von ihnen produzierten Metaboliten analysiert und kategorisiert wurden. UChicago baut eine Anlage, die den Good Manufacturing Practices (GMP) entspricht und es Wissenschaftlern ermöglichen wird, wichtige Darmbakterien von gesunden Spendern zu produzieren, zu filtern und gefrierzutrocknen und sie in Kapseln in pharmazeutischer Qualität zu verpacken, die Menschen wie Pillen einnehmen können.

„Wir haben bereits eine Handvoll Bakteriencocktails hergestellt, die bei Patienten mit schlechten Ergebnissen fehlen, bei Patienten mit guten Ergebnissen jedoch vorhanden sind“, sagte Lehmann. „Diese Bakterien können zusammenarbeiten, um die Metaboliten herzustellen, die bei Patienten mit Infektionen fehlten, und dann können sie den Darm besiedeln und sich theoretisch gegen zukünftige negative Folgen verteidigen.“

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Breitbandantibiotika erhalten haben, könnten solche Kapseln verwendet werden, um abgetötete gesunde Darmbakterien wieder anzusiedeln. Bei Patienten, bei denen ein hohes Risiko für arzneimittelresistente bakterielle Infektionen besteht, kann die Ergänzung ihrer Mikrobiom-Metaboliten möglicherweise einen gewissen Schutz bieten.

„Wir haben den Kampf gegen mehrere arzneimittelresistente Bakterien verloren, deshalb brauchen wir dringend mehr Waffen“, sagte Lehmann. „Das Verständnis des Mikrobioms, das Testen der Gesundheit des Mikrobioms und die Wiederherstellung des Mikrobioms sind alles entscheidende neue Werkzeuge, die wir unserem Arsenal hinzufügen können.“

Die Studie „Fäkale Metabolitenprofilierung identifiziert Lebertransplantatempfänger mit einem Risiko für eine postoperative Infektion“ wurde in veröffentlicht Zellwirt und Mikrobe im Dezember 2023. Zu den Co-Autoren gehören Nicholas P. Dylla, Matthew Odenwald, Ravi Nayak, Maryam Khalid, Jaye Boissiere, Jackelyn Cantoral, Emerald Adler, Matthew R. Stutz, Mark Dela Cruz, Angelica Moran, Huaiying Lin, Anitha Sundararajan, Ashley M. Sidebottom, Jessica Cleary, Eric G. Pamer, Andrew Aronsohn, John Fung, Talia B. Baker und Aalok Kacha.