Eine schützende genetische Variante schützt schwarze Amerikaner vor dem Risiko einer Nierenerkrankung

Viele schwarze Amerikaner, von denen man annimmt, dass sie ein hohes Risiko haben, an einer Nierenerkrankung zu erkranken, besitzen eine schützende genetische Variante, die das zusätzliche Risiko zunichte macht, wie eine neue Studie von Columbia-Forschern herausgefunden hat.

Die Studie ergab, dass Hochrisikopersonen, die Träger dieser Variante sind, ein viel höheres Risiko haben, eine Nierenerkrankung zu entwickeln als die Allgemeinbevölkerung.

Die Ergebnisse werden unmittelbare Auswirkungen auf die klinische Praxis haben, sagt Studienleiterin Dr. Simone Sanna-Cherchi, außerordentliche Professorin für Medizin am Vagelos College of Physicians and Surgeons in Columbia.

Ärzte müssen ihre Patienten genauer unter die Lupe nehmen und entscheiden, ob sie aufgrund dieses Befundes neu eingestuft werden sollten. Und wenn ihre neu eingestuften Patienten tatsächlich an einer Nierenerkrankung leiden, müssen sie nach einer anderen Ursache suchen, die ihre Nierenprobleme erklärt.“

Simone Sanna-Cherchi, MD, außerordentliche Professorin für Medizin am Vagelos College of Physicians and Surgeons in Kolumbien

Basierend auf den in die Studie einbezogenen Personen sagt Sanna-Cherchi, dass zwischen 4 % und 10 % der Patienten neu klassifiziert werden könnten, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um genauere Schätzungen zu erstellen.

Risikoumkehr

Schwarze Amerikaner erkranken fünfmal häufiger an Nierenerkrankungen als Amerikaner mit überwiegend europäischer Abstammung.

Ein Großteil des erhöhten Risikos ist auf zwei Varianten des APOL1-Gens zurückzuführen, G1 und G2, die bei Afrikanern und Menschen afrikanischer Abstammung häufiger vorkommen. Das Risiko einer Nierenerkrankung, insbesondere fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), die zu Nierenversagen führen kann, besteht bei Personen, die gleichzeitig zwei dieser Varianten tragen (d. h. zwei G1, eine G1 und eine G2 oder zwei G2).

Etwa 13 % der schwarzen Amerikaner tragen eine dieser hochriskanten APOL1-Kombinationen, die Proteine ​​bilden, die dazu neigen, Nierenzellen zu schädigen.

Aber nur ein Bruchteil der Hochrisiko-APOL1-Träger entwickelt schließlich eine Nierenerkrankung, was darauf hindeutet, dass viele Menschen andere genetische Modifikatoren in sich tragen, die das Risiko beeinflussen.

Die neue Studie zeigt, dass ein solcher Modifikator im APOL1-Gen selbst verborgen ist. Die Forscher fanden heraus, dass Menschen, die einen Hochrisiko-APOL1-Genotyp mit der G2-Variante (d. h. G1/G2 oder G2/2) tragen, der auch eine zweite Variante namens N264K enthält, ein viel geringeres Risiko haben, an einer Nierenerkrankung zu erkranken.

„Personen mit diesen beiden Varianten haben etwa ein Achtel höheres Risiko einer Nierenerkrankung als diejenigen mit nur APOL1 G2, wodurch das Risiko für FSGS praktisch auf das von Personen ohne die APOL1-Hochrisiko-Genotypen reduziert wird“, sagt Sanna-Cherchi.

Das Ergebnis steht im Einklang mit früheren Untersuchungen von Sanna-Cherchis Mitarbeitern, die herausfanden, dass die N264K-Variante im Labor gezüchtete Nierenzellen vor überaktiven APOL1-Proteinen schützt, die durch die Hochrisikovarianten entstehen.

Auswirkungen auf Nierentransplantation, neue Medikamente

Da Menschen, die G1- und G2-Varianten in sich tragen, ein so hohes Risiko haben, an einer Nierenerkrankung zu erkranken, wird von Nierenspenden solcher Personen häufig abgeraten, da einerseits ein APOL1-Hochrisikospender nach einer Nierenspende ein hohes Risiko für Nierenversagen hätte und andererseits Andererseits hätte der Empfänger einer Hochrisikoniere eine kürzere Transplantatüberlebenszeit.

„Dieser Befund könnte den Pool potenzieller Nierenspender erweitern“, sagt Sanna-Cherchi. „Jetzt können wir APOL1-Hochrisiko-G2-Träger in die Niedrigrisiko-Spenderkategorie verschieben, wenn sie auch positiv auf N264K getestet werden.“

Das Vorhandensein von N264K hat auch große Auswirkungen auf APOL1-spezifische Medikamente, die sich derzeit in der Entwicklung befinden. Die neuen Erkenntnisse ergänzen die Beweise, die darauf hindeuten, dass eine Reduzierung der APOL1-Aktivität ein wirksamer Weg zur Vorbeugung oder Behandlung von APOL1-vermittelten Nierenerkrankungen wäre.

Die Berücksichtigung von N264K wird auch bei der Erprobung neuer APOL1-Medikamente von entscheidender Bedeutung sein.

„Personen mit N264K sollten nicht in den Interventionszweig dieser klinischen Studien einbezogen werden, da diese Menschen keine überaktiven APOL1-Proteine ​​haben oder ein hohes Risiko für eine APOL1-bedingte Nierenerkrankung haben“, sagt Sanna-Cherchi. „Unsere Ergebnisse sollten ein genaueres Studiendesign ermöglichen.“

Nächste Schritte

Es gebe wahrscheinlich noch andere versteckte Modifikatoren, die das Risiko einer Nierenerkrankung bei APOL1-Hochrisikoträgern verringern oder erhöhen, sagt Sanna-Cherchi.

Da N264K bei Personen mit dem G1/G1-Genotyp nie gefunden wird, können für G1 spezifische genetische Modifikatoren vorhanden sein, die bei genotypspezifischen APOL1-Studien gefunden werden könnten, die größere Stichprobengrößen erfordern.