Ein neuer Vorabdruck, kürzlich hochgeladen auf medRxiv* Preprint-Server, meldet signifikante assoziierte Ergebnisse, die dabei helfen können, schweres Long-COVID vorherzusagen und zu verstehen, was es verursacht.
*Wichtiger Hinweis: medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Experten begutachtet werden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, als Leitfaden für die klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten dienen oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.
Hintergrund
Eine SARS-CoV-2-Infektion verursacht vielfältige Manifestationen unterschiedlicher Schwere. In den schwersten Fällen treten Multiorganversagen und Tod auf, mit zugrunde liegendem Gerinnungsversagen und Hyperinflammation. Der Schlüsselfaktor ist das Auftreten einer antiviralen Typ-1-Interferon (IFN-1)-Reaktion auf eine Infektion respiratorischer Epithelzellen und antigenpräsentierender dendritischer Zellen, da dies für weitere Ereignisse verantwortlich ist, die die Virusreplikation einschränken. Darüber hinaus ermöglicht es die Immunabwehr des Virus.
Eine Art Post-COVID-Folge bei Kindern wird als Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C) bezeichnet. Das Auftreten dieser Erkrankung ist mit der Persistenz des Virus im Darm verbunden, möglicherweise im Zusammenhang mit einer chronischen T-Zell-Aktivierung.
Die Ähnlichkeit mit der Superantigen-induzierten T-Zell-Aktivierung blieb nicht unbemerkt, insbesondere da im SARS-CoV-2-Spike-Protein bereits über ein Superantigen-ähnliches Motiv mit Ähnlichkeit zu Staphylokokken-Enterotoxin B berichtet wurde. Verbunden mit möglichen genetischen Defekten im Zusammenhang mit MIS- C spekulieren die Autoren über einen gemeinsamen Ursprung von Long-COVID und MIS-C.
Ihrer Meinung nach stellen „Krankheitstoleranz, verhaltene antivirale T-Zell-Antworten und virale Persistenz“ eine solche Möglichkeit dar. Sie glauben, dass bei ausgewählten Gruppen wie Kindern und Frauen im gebärfähigen Alter wirksame antivirale Reaktionen für milde Infektionen sorgen, indem sie systemische Entzündungen und T-Zell-Reaktionen begrenzen. Auf der anderen Seite erhöht dies die Wahrscheinlichkeit einer Viruspersistenz und damit einer langen COVID-Erkrankung.
Es gibt kaum Hinweise auf eine virale Persistenz, einschließlich des Vorhandenseins viraler Antigene in Blut- und Gewebeproben und Bildgebungsberichten sowie der Feststellung einer anhaltenden somatischen Hypermutation in B-Zellen, die für dieses Virus spezifisch sind. Auch hier verringert die Impfung gegen COVID-19 das Risiko einer langen COVID-Erkrankung, ebenso wie eine frühe antivirale Therapie, was die Hypothese stützt, dass diese Folge auf die Persistenz des Virus zurückzuführen ist.
Der aktuelle Bericht konzentriert sich auf Patienten, die eine leichte bis mittelschwere COVID-19-Erkrankung hatten und später eine schwere, lange COVID-Erkrankung entwickelten.
Was hat die Studie ergeben?
Die Wissenschaftler untersuchten nur Patienten mit dokumentierter leichter bis mittelschwerer SARS-CoV-2-Infektion, die nicht über tausend von ihnen im Krankenhaus waren. Daraus wählten sie diejenigen aus, die Anzeichen einer Organschädigung des Herzens, der Blutgefäße, des autonomen Nervensystems, einer Hyperventilation oder Veränderungen in der Computertomographie (CT) der Lunge aufwiesen.
Diese wurden ausgewählt, da sie einen objektiven Beweis für eine Organschädigung lieferten und die Diagnose einer schweren, langen COVID-Erkrankung stützten. Sie fanden etwa 120 Fälle, von denen fast 90 % Frauen waren und das Durchschnittsalter bei 48 Jahren lag.
Sie fanden heraus, dass es bei Patienten, die eine lange COVID-Erkrankung entwickeln, keine gemeinsamen Symptome, Anzeichen einer Organschädigung oder ein charakteristisches immunologisches Profil gibt. Allerdings waren die Serumantikörperreaktionen bei diesen Patienten deutlich höher als bei denen, die sich schnell erholten. Dies ist ein Zeichen für eine anhaltende Antigenstimulation, insbesondere da in diesen Fällen die Probenentnahme lange nach der akuten Infektion erfolgte.
Als in Plasmaproben mit einer Reihe unabhängiger Testmethoden nach viralen RNA- und Proteinantigenen gesucht wurde, stellten die Forscher fest, dass nur eine Untergruppe der Patienten mit einer der verwendeten Methoden positiv auf virale Antigene war. Es gab kaum Überschneidungen in den Ergebnissen verschiedener Tests. Dies weist darauf hin, dass Bluttests auf Viruspersistenz möglicherweise keine einheitlichen Ergebnisse liefern und der Nachweis erhöhter Antikörperspiegel ein empfindlicherer Marker für langes COVID ist.
Dass Antigene bei allen Tests nicht nachgewiesen werden konnten, könnte entweder auf die verringerte Empfindlichkeit der Tests zurückzuführen sein oder auf die Tatsache, dass das in den Gewebereservoirs enthaltene Virus die Antigene möglicherweise nicht in den Blutkreislauf gelangen lässt. Angesichts des anhaltenden Anstiegs der Anti-SARS-CoV-2-IgG-Reaktionen, der in mehreren Kohorten beobachtet wurde, ist es unwahrscheinlich, dass ein Versagen der Viruspersistenz der Grund dafür ist.
Sie fanden auch bestimmte Monozyten-Untergruppen und Plasmaproteine, die mit einer anhaltenden angeborenen Immunantwort in erhöhten Konzentrationen verbunden sind. Solche Erhöhungen standen im Verhältnis zu erhöhten Immunglobulin-G (IgG)-Antikörpertitern, einem Marker für anhaltende Entzündungen.
Im Gegensatz dazu scheiterte die Expansion der zytotoxischen Gedächtnis-CD8+-T-Zellen, die auf SARS-CoV-2 abzielten. Die Häufigkeit solcher Klone nimmt mit steigendem Antikörperspiegel ab.
„Dies deutet darauf hin, dass Personen, denen es nicht gelingt, eine klonal erweiterte Gedächtnis-CD8+-T-Zellantwort auf SARS-CoV-2 aufzubauen, ein Virusreservoir mit persistentem Antigen entwickeln.“
Die Forscher fanden bei diesen Patienten keine Autoantikörper gegen IFN-1. Diese wurden jedoch bei lebensbedrohlicher COVID-19-assoziierter Lungenentzündung gefunden und sind zumindest teilweise für einen von fünf Todesfällen aufgrund von COVID-19 verantwortlich, da sie die IFN-1-vermittelte Unterdrückung der Virusreplikation hemmen.
Dies weist darauf hin, dass der zugrunde liegende Mechanismus von Long-COVID die Viruspersistenz ist, wobei beeinträchtigte CD8+-T-Zell-Reaktionen die Norm sind, und nicht die T-Zell-Erschöpfung, wie einige Wissenschaftler früher als charakteristisch für schweres Long-COVID vermutet haben.
Was sind die Auswirkungen?
Die Studie legt nahe, dass der Befund eines erhöhten SARS-CoV-2-spezifischen IgG eine empfindliche Erkennung von Long-COVID gegen das Spike-Antigen ermöglicht. Zweitens ist dies wahrscheinlich das Ergebnis einer Viruspersistenz bei chronischer Antigenstimulation.
Patienten, die durch eine adaptive Immunantwort stark auf die Erstinfektion reagieren, beseitigen das Virus wahrscheinlich schnell und haben ein geringeres Risiko für eine lange COVID-Erkrankung. Im Gegensatz dazu führt die chronische Stimulation durch virale Antigene bei der Etablierung eines Virusreservoirs zu einem langfristigen Anstieg des Anti-SARS-CoV-2-IgG.
Die Forscher suchen weiterhin nach dem Grund für das Versagen der Virusclearance bei einigen Patienten, was zu einer langen COVID-Erkrankung führt. Bis dahin kann eine längere Verabreichung antiviraler Medikamente die beste Behandlungsmethode für diese Patienten sein, indem das Virusreservoir entfernt wird.
*Wichtiger Hinweis: medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Experten begutachtet werden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, als Leitfaden für die klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten dienen oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.
