Deep Learning erschließt neue Antibiotikaklassen und revolutioniert den Kampf gegen Resistenzen

Ein kürzlich Natur Zeitschriftenstudie nutzt einen Deep-Learning-Ansatz, um chemische Unterstrukturen zu erforschen, die zur Entdeckung von Strukturklassen von Antibiotika beigetragen haben.

Studie: Entdeckung einer Strukturklasse von Antibiotika mit erklärbarem Deep Learning. Bildnachweis: Kasarp Studio / Shutterstock.com

Entwicklung neuartiger Antibiotika

Frühere Studien haben auf einen Zeitraum von 38 Jahren zwischen der Einführung von Fluorchinolonen und Oxazolidinonen hingewiesen und damit gezeigt, wie viel Zeit benötigt wird, um eine neue Strukturklasse von Antibiotika zu entdecken. Die anhaltende Krise der Antibiotikaresistenz hat die Bedeutung der Entwicklung neuer Antibiotika deutlich gemacht.

Antibiotikaresistenzen und der Mangel an neuen Antibiotika haben die Morbidität durch bakterielle Infektionen erhöht. Typischerweise werden Antibiotika auf der Grundlage von strukturgesteuertem und rationalem Design, Naturstoffabbau, Evolutions- und Phylogenieanalysen, Hochdurchsatz-Screening usw. entdeckt in silico Bildschirme mit maschinellem Lernen.

Die Entdeckung neuartiger antibiotischer Wirkstoffe mit einer großen strukturellen Vielfalt im chemischen Raum ist äußerst schwierig. Um diese Herausforderung zu meistern, wurden Deep-Learning-Methoden eingesetzt, um potenzielle Antibiotika aus großen chemischen Bibliotheken zu identifizieren.

Beispielsweise wurden Halicin und Abaucin aus dem Drug Repurposing Hub identifiziert, der über 6.000 Moleküle umfasst. Dieser Ansatz wurde auch verwendet, um antibakterielle Wirkstoffe aus der ZINC15-Bibliothek zu identifizieren, die etwa 107 Millionen Moleküle enthält. Die ZINC15-Bibliothek nutzte Chemprop, eine Plattform für graphische neuronale Netze, die auf typischen Black-Box-Modellen oder Modellen basiert, die nicht einfach interpretiert werden können.

In der aktuellen Studie wurden grafische neuronale Netzwerkmodelle angewendet, die mit großen Datensätzen trainiert wurden, die mit Messungen der Antibiotikaaktivität und der Zytotoxizität menschlicher Zellen verknüpft waren. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Modellvorhersagen durch chemische Unterstrukturen erklärt werden könnten, die mithilfe von Graphsuchalgorithmen ermittelt wurden.

Da Antibiotikaklassen auf der Grundlage gemeinsamer Unterstrukturen kategorisiert werden, schlug die aktuelle Studie vor, dass die Identifizierung von Unterstrukturen zur Erklärung von Modellvorhersagen verwendet werden könnte.

Modelle für antibiotische Aktivität und menschliche Zytotoxizität

Die aktuelle Studie zielte darauf ab, wirksame Antibiotikaklassen zu entdecken Staphylococcus aureus, ein grampositives pathogenes Bakterium. Dieses Bakterium wurde ausgewählt, da es Resistenzen gegen viele Antibiotika der ersten Wahl gezeigt hat und viele schwer behandelbare nosokomiale Infektionen verursacht.

Insgesamt 39.312 strukturell unterschiedliche Antibiotika wurden auf antibiotische Aktivität gegen einen Methicillin-empfindlichen Stamm von getestet S. aureus. Etwa 1,3 % aller Verbindungen zeigten antibakterielle Aktivität.

Chemprop wurde verwendet, um Ensembles graphischer neuronaler Netze zu trainieren. Die Screening-Daten wurden für binäre Klassifizierungsvorhersagen verwendet, die Aufschluss darüber gaben, ob eine neue Verbindung aufgrund ihrer chemischen Struktur das Bakterienwachstum hemmen kann.

Das graphische neuronale Netzwerk implementiert komplexe Schritte, die auf Atomen und chemischen Bindungen jedes Moleküls basieren. Durch komplizierte Schritte generierte jedes Modell einen Vorhersagewert zwischen null und eins, der die Wahrscheinlichkeit der antibakteriellen Aktivität des Moleküls angab.

Chemprop-Modelle mit RDKit-berechneten molekularen Merkmalen, die molekulare Merkmale aufweisen, können zur Vorhersage der Antibiotikaaktivität verwendet werden. Das Modell übertraf andere Deep-Learning-Modelle, beispielsweise Random Forest.

Orthogonale Modelle wurden verwendet, um die Zytotoxizität in menschlichen Zellen vorherzusagen. Das Ergebnis wurde verwendet, um Verbindungen zu identifizieren, gegen die wirksam sein könnte S. aureus.

Einige Verbindungen erwiesen sich als zytotoxisch für menschliche Leberkarzinomzellen (HepG2), menschliche Lungenfibroblastenzellen (IMR-90) und menschliche primäre Skelettmuskelzellen (HSkMCs). Im Vergleich zu HepG2 und HSkMCs waren Zytotoxizitätsmodelle für IMR-90-Zellen aussagekräftiger.

Entdeckung neuer Strukturklassen von Antibiotika

Die aktuelle Studie identifizierte mutmaßliche Strukturklassen von Antibiotika durch diagrammbasierte Erklärungen von Deep-Learning-Modellvorhersagen. Diese Modelle wurden auf die antibiotische Aktivität und Zytotoxizität von 12.076.365 Verbindungen trainiert.

Mehrere Verbindungen, die eine antibakterielle Wirkung zeigten S. aureus wurden identifiziert. Allerdings zeigte eine Strukturklasse eine überlegene Selektivität und die Fähigkeit, Resistenzen zu überwinden. Wichtig ist, dass diese Klasse von Antibiotika auch günstige chemische und toxikologische Eigenschaften aufwies.

Ein Mausmodell zeigte, dass die neue Strukturklasse von Antibiotika sowohl gegen die topische als auch gegen die systemische Behandlung von Methicillin-Resistenzen wirksam war S. aureus (MRSA)-Infektion. Darüber hinaus deuteten Struktur-Aktivitäts-Beziehungsanalysen darauf hin, dass diese Strukturklasse für eine höhere Empfindlichkeit und Selektivität gegenüber grampositiven Krankheitserregern und eine verbesserte Permeabilität gegenüber gramnegativen Krankheitserregern optimiert werden könnte.

Die aktuelle Studie unterstrich die Wirksamkeit des Deep-Learning-Ansatzes bei der Entdeckung neuer Antibiotikaklassen. Eine neue Strukturklasse von Antibiotika kann auf der Grundlage von Vorhersagen einzelner Substanztreffer und der Analyse ihrer chemischen Unterstrukturen identifiziert werden. Neben der Verkleinerung des chemischen Raums besteht ein weiterer Vorteil dieses Ansatzes in der Möglichkeit, die Identifizierung beispielloser Strukturmotive zu automatisieren.

Ein besseres Verständnis graphbasierter Begründungsvorhersagen könnte die Entdeckung neuer Antibiotikaklassen ermöglichen. Der aktuelle Studienansatz könnte als Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Vorhersagen mithilfe von Deep-Learning-Modellen dienen.