Anti-CD19-CAR-T-Zellen der dritten Generation zeigen Wirksamkeit ohne Neurotoxizität in einer klinischen Phase-1-Studie zum B-Zell-Lymphom

Das Malaghan Institute of Medical Research gab heute in Zusammenarbeit mit Wellington Zhaotai Therapies Limited die Ergebnisse seiner Phase-1-Dosissteigerungsstudie mit einer neuen Anti-CD19-Chimären-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie der dritten Generation bekannt, die auf der American Society vorgestellt werden soll Jahrestagung der Hämatologie (ASH) am 11. Dezember in San Diego. Die Forschung wird auch in der Zeitschrift veröffentlicht Blut.

Anti-CD19-CAR-T-Zellen mit einer CD28-kostimulatorischen Domäne, wie Axicabtagene-Ciloleucel und Brexucabtagene-Autoleucel, gehören zu den wirksamsten CAR-T-Zelltherapien für B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome, sind jedoch mit Neurotoxizität (Immuneffektorzelle) verbunden -assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bei etwa der Hälfte der Empfänger und ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei bis zu 90 %.

Das Malaghan Institute und Wellington Zhaotai Therapies Limited haben ein autologes Anti-CD19-CAR-T-Zellprodukt der dritten Generation entwickelt, das CD28 mit einer kostimulierenden Domäne des Toll-like-Rezeptors 2 (TLR2) kombiniert. In präklinischen Studien wurde durch das Hinzufügen der TLR2-Domäne die Wirksamkeit aufrechterhalten oder verbessert, während gleichzeitig die Produktion der proinflammatorischen Zytokine IFN-γ und GM-CSF, die an CRS und ICANS beteiligt sind, im Vergleich zu einer CAR mit alleiniger CD28-Kostimulation verringert wurde.

Einundzwanzig Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen wurden in der Dosiseskalationskohorte einer Phase-1-Studie behandelt und schlossen die primäre Nachbeobachtungsphase ab. Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre, 19 % waren Māori, die Teilnehmer hatten im Durchschnitt vier vorherige Therapielinien erhalten.

Bei Dosen von 5 × 10 traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf⁴ auf 1 × 10⁶ CAR-T-Zellen/kg. CRS vom Grad 1 oder 2 trat bei 13 Patienten (62 %) auf; Es trat kein schweres (Grad ≥ 3) CRS auf. Bemerkenswert ist, dass keine ICANS irgendeines Grades aufgetreten sind. Klinische Reaktionen wurden bei allen Dosisstufen beobachtet, mit einer vollständigen Ansprechrate nach 3 Monaten von 52 %. Die WZTL-002-CAR-T-Zellexpansion war robust. Ein Phase-2-Dosisbereich von 5 × 10⁵ auf 1 × 10⁶ Zellen/kg wurde empfohlen. Weitere vier Patienten wurden seitdem innerhalb einer Dosiserweiterungskohorte mit dieser Dosis behandelt und haben den DLT-Bewertungszeitpunkt erreicht; Bei diesen vier weiteren Patienten trat kein CRS Grad ≥ 3 oder ICANS jeglichen Grades auf.

„Das Fehlen einer Neurotoxizität bei einer CD28-basierten Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie ist bemerkenswert. Das Hinzufügen der intrazellulären TLR2-Domäne mit CD28 und CD3ζ verändert das CAR-T-Zell-Zytokinprofil und könnte für unsere klinischen Ergebnisse verantwortlich sein“, sagt Malaghan Klinischer Direktor und Hauptforscher des Instituts Dr. Robert Weinkove.

„Wir nehmen an einer Dosiserweiterungskohorte mit ambulanter Behandlung und automatisierter Herstellung von WZTL-002-CAR-T-Zellen teil. Dies hilft uns, uns auf eine Phase-2-Studie Anfang 2024 vorzubereiten, um die Wirksamkeit und Sicherheit bei einer größeren Anzahl von Patienten zu bewerten.“ .“

Die ursprünglichen TLR2-haltigen CAR-T-Konstrukte wurden am Guangzhou Institute of Biomedicine and Health in China in Zusammenarbeit mit der Hunan Zhaotai Medical Group entwickelt. Im Jahr 2017 wurde Wellington Zhaotai Therapies Limited als Joint Venture zwischen dem Malaghan Institute und der Hunan Zhaotai Medical Group gegründet, um diese Technologie für internationale Märkte zu entwickeln. Die klinische Studie zur autologen Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie, die CD28- und TLR2-Kostimulation kombiniert, WZTL-002, begann im Jahr 2019. Im Jahr 2023 schloss Wellington Zhaotai Therapies Limited eine Lizenzvereinbarung mit Dr. Reddy's Laboratories zur Entwicklung einer CAR-T-Zelltherapie ab. Zelltherapie mit diesem Konstrukt.

„Diese Ergebnisse sind ein weiterer spannender Meilenstein in der Entwicklung unserer neuartigen CAR-T-Technologie und der Zukunft der CAR-T-Therapien weltweit“, sagt Peter Lai, Executive Director von Wellington Zhaotai Therapies Limited.

„Es besteht ein großer Bedarf und eine große Chance, CAR-T-Zelltherapien auf Märkte auszudehnen, die von großen Pharmaunternehmen noch nicht abgedeckt werden. Das reduzierte Nebenwirkungsprofil von WZTL-002 bietet eine vielversprechende Möglichkeit, diesen ungedeckten Bedarf zu decken.“

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Eines der Ziele der Kohortenstudie zur Dosiserweiterung besteht darin, die Herstellung von CAR-T-Zellen in Zusammenarbeit mit dem neuseeländischen Unternehmen BioOra Limited auf eine automatisierte Plattform zu verlagern. Professor Carl June, Vorstandsmitglied von BioOra und Pionier der CAR-T-Zelltherapie, sagt, dass die Phase-1-CAR-T-Daten der ENABLE-Studie einen Fortschritt für die Behandlung von CD19-exprimierenden Lymphomen darstellen.

„Dr. Weinkove und sein Team am Malaghan Institute haben eine Wirksamkeit gezeigt, die mit kommerziellem CAR T vergleichbar ist, aber das Sicherheitssignal scheint überlegen zu sein. Dies legt den Grundstein für die ambulante Entbindung und Behandlung sowie für die Erweiterung der Indikationen für ihr CAR T-Programm.“