Penn Engineers haben ein neues Mittel entwickelt, um mit Lipid-Nanopartikeln (LNPs), den winzigen Kapseln, die in den COVID-19-Impfstoffen Moderna und Pfizer-BioNTech zur Abgabe von mRNA verwendet werden, auf die Lunge abzuzielen und damit die Tür für neuartige Behandlungen für Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose zu öffnen.
In einem Artikel in NaturkommunikationMichael J. Mitchell, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Bioingenieurwesen, demonstriert eine neue Methode zur effizienten Bestimmung, welche LNPs wahrscheinlich an die Lunge und nicht an die Leber binden.
Die Art und Weise, wie die Leber aufgebaut ist. LNPs neigen dazu, in Leberzellen einzudringen und haben Schwierigkeiten, irgendwo anders anzukommen. Die Möglichkeit, auf die Lunge zu zielen, kann für jemanden mit Lungenkrebs oder Mukoviszidose lebensverändernd sein.“
Michael J. Mitchell, außerordentlicher Professor, Abteilung für Bioingenieurwesen, Penn
Frühere Studien haben gezeigt, dass kationische Lipide –; Lipide, die positiv geladen sind –; Es ist wahrscheinlicher, dass sie ihren Inhalt erfolgreich an das Lungengewebe abgeben. „Die kommerziellen kationischen Lipide sind jedoch normalerweise stark positiv geladen und toxisch“, sagt Lulu Xue, Postdoktorandin im Mitchell Lab und Erstautorin der Arbeit. Da Zellmembranen negativ geladen sind, können Lipide mit einer zu starken positiven Ladung Zielzellen buchstäblich auseinanderreißen.
Normalerweise wären Hunderte von Mäusen erforderlich, um die Mitglieder einer „Bibliothek“ von LNPs einzeln zu testen. chemische Varianten mit unterschiedlichen Strukturen und Eigenschaften –; um ein Gerät mit geringer Ladung zu finden, das eine höhere Wahrscheinlichkeit hat, eine medizinische Nutzlast in die Lunge zu befördern.
Stattdessen verwendeten Xue, Mitchell und ihre Mitarbeiter sogenannte „Barcode-DNA“ (b-DNA), um jedes LNP mit einem einzigartigen Strang genetischen Materials zu markieren, sodass sie einen Pool von LNPs in nur eine Handvoll Tiermodelle injizieren konnten . Sobald sich die LNPs dann in verschiedenen Organen ausgebreitet hatten, konnte die b-DNA wie ein Artikel im Supermarkt gescannt werden, um festzustellen, welche LNPs in der Lunge landeten.
Nachdem sie ein LNP identifiziert hatten, das erfolgreich in Lungenzellen eindringt, verabreichten Xue, Mitchell und ihre Mitarbeiter das Molekül Mäusen, die an Lungenkrebs litten: Die Behandlung hatte eine ausgeprägte und positive Wirkung und reduzierte die Tumorgröße drastisch, indem sie einen mRNA- und gRNA-Strang abgab, der das unterdrückt Wachstum von Lungentumoren.
„Diese Technologie wird dazu beitragen, die Entwicklung von mRNA-Therapeutika über die Leber hinaus zu beschleunigen“, sagt Xue und verweist auf die Geschwindigkeit, die geringen Kosten und die Wirksamkeit der Technik.
Diese Studie wurde an der University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science durchgeführt und durch einen New Innovator Award des Direktors der US National Institutes of Health (NIH) (DP2 TR002776), einen Burroughs Wellcome Fund Career Award am Scientific Interface (CASI) und einen ein CAREER Award der US National Science Foundation (CBET-2145491) und ein Research Scholar Grant der American Cancer Society (RSG-22-122-01-ET).
Weitere Co-Autoren sind Alex G. Hamilton, Rakan El-Mayta, Xuexiang Han, Ningqiang Gong, Junchao Xu, Christian G. Figueroa-Espada, Sarah J. Shepherd und Alvin J. Mukalel von Penn Engineering; Gan Zhao, Zebin Xiao und Andrew E. Vaughan von Penn Vet; Xinhong Xiong und Jiaxi Cui vom Yangtze Delta Region Institute (Huzhou); Karin Wang von der Temple University; und Mohamed-Gabriel Alameh und Drew Weissman von der Perelman School of Medicine in Penn.
Quelle:
Fakultät für Ingenieurwissenschaften und angewandte Wissenschaften der University of Pennsylvania
Zeitschriftenreferenz:
Xue, L., et al. (2024). Die Hochdurchsatz-Barcodierung von Nanopartikeln identifiziert kationische, abbaubare lipidähnliche Materialien für die mRNA-Abgabe in die Lunge in präklinischen Modellen für Frauen. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-024-45422-9.
