Eine 20-jährige Studie hilft dabei, den Zeitpunkt von Biomarkerveränderungen zu bestimmen, die in der Zeitspanne zwischen normaler Wahrnehmung und der Diagnose einer sporadischen Alzheimer-Krankheit (AD) auftreten, etwas, das bisher in Längsschnittstudien nicht umfassend untersucht wurde.
Durch die Analyse der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) sowie kognitiver und bildgebender Untersuchungen des Gehirns, die zwei Jahrzehnte lang alle paar Jahre durchgeführt wurden, konnten Forscher den Verlauf der sich ändernden Spiegel von Amyloid-beta 42 (Aβ42), phosphoryliertem Tau 181 (p- tau181) und Neurofilament-Leichtkette (NfL) bei Erwachsenen mit AD und markieren Sie, wann diese Werte begannen, von denen von Erwachsenen ohne AD abzuweichen.
Die (Aβ42)-Spiegel im Liquor und das Verhältnis von Aβ42 zu Aβ40 unterschieden sich bei Menschen, die AD entwickelten, von denen von Gleichaltrigen, die nach 18 bzw. 14 Jahren kognitiv normal blieben, bevor klinische Anzeichen der Krankheit auftraten.
Der p-tau181-Spiegel im Liquor stieg 11 Jahre vor Ausbruch der Krankheit an, und der NfL-Spiegel, ein Maß für Neurodegeneration, stieg 9 Jahre vor der Diagnose an.
Diesen Veränderungen folgten einige Jahre später eine Atrophie des Hippocampus und ein kognitiver Verfall.
Die Ergebnisse zeigen auch „eine scheinbar beschleunigte Veränderung der Konzentrationen von CSF-Biomarkern, gefolgt von einer Verlangsamung dieser Veränderung bis zum Zeitpunkt der Diagnose“, berichten die Autoren unter der Leitung von Jianping Jia, MD, PhD, vom Innovation Center for Neurological Disorders. Xuanwu-Krankenhaus, Capital Medical University, Peking, China.
Die Studie wurde am 21. Februar 2024 online veröffentlicht Der New England Journal of Medicine.
Zeitlicher Verlauf von Biomarker-Änderungen
Jia und Kollegen führten im Rahmen der China Cognition and Aging Study (COAST) eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie durch. Sie verglichen 648 Erwachsene, die AD entwickelten, mit 648 Erwachsenen, die kognitiv normal blieben. Für einen durchschnittlichen Zeitraum von etwa 20 Jahren wurden alle 2–3 Jahre Liquor-, kognitive und bildgebende Untersuchungen des Gehirns durchgeführt.
In beiden Gruppen waren die Männer geringfügig zahlreicher als die Frauen. Zu Studienbeginn waren die CSF-Biomarkerwerte, kognitiven Scores und Hippocampusvolumina in beiden Gruppen ähnlich. Bei Erwachsenen, die AD entwickelten, war die Wahrscheinlichkeit höher als bei ihren Kontrollpersonen, dass sie Träger des APOE-ε4-Allels waren (37 % vs. 20 %).
Was den Aβ42-Wert im Liquor anbelangt, so unterschied sich der Wert dieses Biomarkers bei Patienten, die an Alzheimer erkrankten, von dem Wert bei Kontrollpersonen, die schätzungsweise 18 Jahre vor der klinischen Diagnose diagnostiziert wurden. Zu diesem Zeitpunkt war der Wert in der AD-Gruppe um durchschnittlich 59,13 pg/ml niedriger.
Ein Unterschied im Verhältnis von Liquor-Aβ42 zu Aβ40 zwischen den beiden Gruppen trat schätzungsweise 14 Jahre vor der Diagnose von AD auf (Unterschied in den Mittelwerten: −0,01 pg/ml).
Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bei den p-Tau181- und Gesamt-Tau-Konzentrationen im Liquor waren etwa 11 bzw. 10 Jahre vor der Diagnose erkennbar. Zu diesem Zeitpunkt betrugen die mittleren Unterschiede in den p-Tau181- und Gesamt-Tau-Konzentrationen 7,10 pg/ml bzw. 87,10 pg/ml.
In Bezug auf NfL wurde 9 Jahre vor der Diagnose ein Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet, dessen Verlauf zunehmend von den Konzentrationen abwich, die zu diesem Zeitpunkt in kognitiv normalen Gruppen beobachtet wurden, bis zu einem endgültigen mittleren Unterschied in NfL von 228,29 pg/ml.
Das bilaterale Hippocampusvolumen nahm in beiden Gruppen mit dem Alter ab. Allerdings begann sich die Abnahme zwischen den beiden Gruppen 8 Jahre vor der AD-Diagnose zu unterscheiden, wobei das Volumen zu diesem Zeitpunkt um 358,94 mm geringer war3 in der AD-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Die durchschnittlichen CDR-SB-Werte (Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes) in der AD-Gruppe begannen sich etwa 6 Jahre vor der Diagnose im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verschlechtern.
Mit fortschreitender AD nahmen die Veränderungen der CSF-Biomarker zu, bevor sie ein Plateau erreichten.
Wichtiger Beitrag
In einem verlinkten Leitartikel sagte Richard Mayeux, MD, Abteilung für Neurologie, Columbia University, New York, dass die Bedeutung dieser Arbeit „nicht hoch genug eingeschätzt werden kann. Die Kenntnis des zeitlichen Ablaufs dieser physiologischen Ereignisse ist von entscheidender Bedeutung, um Klinikern nützliche Ansatzpunkte für die Prävention zu bieten.“ und therapeutische Strategien.“
Mayeux sagte, diese „bemerkenswerte“ Längsschnittstudie über zwei Jahrzehnte „bestätigt nicht nur die Hypothesen früherer Forscher, sondern erweitert und validiert die Abfolge der Veränderungen“ bei sporadischer AD.
Mayeux räumte ein, dass man die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise als begrenzt betrachten könnte, da nur Personen Han-chinesischer Abstammung einbezogen wurden.
Längsschnittstudien zu Plasma-Biomarkern bei Personen asiatischer, europäischer, afrikanischer und hispanischer Abstammung hätten jedoch ähnliche Trends bei Biomarker-Veränderungen vor dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit gezeigt, stellte er fest.
„Ethnische Unterschiede bei diesen Biomarkern sind bekannt, aber diese Tatsache mindert nicht die Wirkung der berichteten Ergebnisse. Sie unterstreicht lediglich, dass ähnliche Studien fortgesetzt und andere Gruppen einbezogen werden müssen“, schloss Mayeux.
Die Studie hatte keine kommerzielle Finanzierung. Offenlegungen für Autoren und Redakteure sind auf NEJM.org verfügbar.
