Ein einfaches Vorhersagemodell, das mit US-amerikanischen und europäischen Kohorten entwickelt wurde, zeigt Genauigkeit bei der Identifizierung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM), bei denen nach der Behandlung mit dem chimären Anti-B-Zell-Reifungsantigen-Rezeptor (BCMA) ein hohes Risiko für einen Rückfall besteht oder nicht T (CAR-T)-Therapie.
„Nach unserem Kenntnisstand ist diese große multizentrische Studie der erste Bericht, der Patienten mit RRMM mit hohem Risiko eines frühen Rückfalls nach CAR-T identifiziert“, berichten die Autoren in der Studie, die am 15. Februar in veröffentlicht wurde Zeitschrift für klinische Onkologie.
„Wir haben gesehen, dass ein früher Rückfall innerhalb von 5 Monaten nach der Infusion signifikant mit sehr schlechten Ergebnissen verbunden war und krankheits-, behandlungs- und entzündungsspezifische Variablen unabhängige Prädiktoren für einen frühen Rückfall waren“, sagte Erstautor Nico Gagelmann, MD, von der Universitätsmedizin Das Zentrum Hamburg-Eppendorf in Hamburg, Deutschland, erläuterte die Ergebnisse bei der Präsentation der Ergebnisse auf dem 6. Europäischen CAR-T-Zell-Treffen, das gemeinsam von der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Marktransplantation und der European Hematology Association gesponsert wurde. Die CAR-T-Therapie hat die Behandlung von RRMM revolutioniert, da die CAR-T-Therapien Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) und Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel) für diese Erkrankung zugelassen sind. Allerdings ist die Behandlung weit von einer Heilung entfernt, da fast 50 % der Patienten innerhalb des ersten Jahres nach der Infusion einen Rückfall erleiden und eine Krankheitsprogression verzeichnen. Daher besteht die Notwendigkeit, die Risikofaktoren dafür besser zu verstehen, wer eine Krankheit entwickeln kann und wer nicht.
Da es kein universelles Modell gab, das bei diesen Vorhersagen über Produkte und Populationen hinweg helfen könnte, führten Dr. Gagelmann und Kollegen eine retrospektive Beobachtungsstudie durch, bei der sie Daten von 136 Patienten in sieben CAR-T-Zentren in Europa und 133 Patienten in drei Zentren in den USA nutzten, die dies getan hatten entweder kommerziell oder akademisch hergestelltes Anti-BCMA-CAR-T erhalten.
Von den Patienten erhielten 171 eine Infusion mit Ide-Cel, 38 mit Cilta-Cel und 60 mit einer akademischen CAR-T-Therapie. Die Patienten hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren und extramedulläre Erkrankungen traten in der US-Kohorte (48 %) häufiger auf als in Europa (35 %; P = .04).
Bemerkenswerterweise waren die Rücklaufquoten zwischen der europäischen und der US-Kohorte ähnlich, trotz verschiedener Unterschiede zwischen den Kohorten, einschließlich Unterschieden in der ethnischen Zugehörigkeit und eines niedrigeren Body-Mass-Index (BMI) in der europäischen Kohorte im Vergleich zu den USA (BMI 25 bzw. 28; P < .001). Es gab auch keine signifikanten Unterschiede im Ansprechen zwischen den CAR-T-Behandlungen.
Die Gesamtansprechrate betrug 87 % und war zwischen der europäischen und der US-amerikanischen Gruppe vergleichbar, wobei bei 48 % der Patienten in Europa und bei 49 % der Patienten in der US-Gruppe ein vollständiges Ansprechen auftrat.
Ihre messbare Resterkrankungsrate (MRD) lag zu jedem Zeitpunkt bei 29 % bzw. 37 %, und die Rate der vollständigen Remission am Tag 30 betrug 29 % bzw. 26 %. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Monaten betrug 40 % für die gesamte Kohorte, mit einer Rate von 45 % in der europäischen Gruppe und 34 % in der US-Gruppe (P = .09). Die Gesamtüberlebensraten nach 12 Monaten betrugen 79 % bzw. 65 % (P = .11).
Bei den Patienten dauerte es im Mittel 5 Monate bis zum Rückfall, und die 5-Monats-Inzidenz von Rückfällen war mit 24 % in jeder Kohorte identisch.
Bei diesen Patienten war das Gesamtüberleben nach 12 Monaten gering und lag bei 30 % in der europäischen Kohorte und 14 % in der US-Gruppe.
„Ein früher Rückfall innerhalb der ersten fünf Monate identifizierte eindeutig Patienten mit schlechter Überlebensrate in der gesamten Kohorte“, sagte Dr. Gagelmann.
Wichtige Risikofaktoren identifiziert
Zu den Schlüsselfaktoren, die nach multivariater Anpassung unabhängig voneinander einen frühen Rückfall oder eine Progression vorhersagen konnten, gehörten extramedulläre Erkrankung oder Plasmazellleukämie, Refraktärität gegenüber Lenalidomid, Hochrisiko-Zytogenetik und erhöhtes alters- und geschlechtsangepasstes Ferritin zum Zeitpunkt der Lymphodepletion.
Da jeder der Risikofaktoren mit 1 Punkt bewertet wurde, stufte das MyCARe-Modell Werte von 0–1 Punkten als geringes Risiko, 2–3 Punkte als mittleres Risiko ein und ein Wert über 4 galt als hohes Risiko.
Basierend auf dem Modell betrug das Risiko eines frühen Rückfalls innerhalb von 5 Monaten bei Personen mit geringem Risiko 7 %, bei Personen mit mittlerem Risiko 27 % (Hazard Ratio). [HR]3,27 vs. geringes Risiko; P < .001) und für hohes Risiko 53 % (HR 7,89 vs. niedriges Risiko; P < .001), wobei die Ergebnisse zwischen den beiden geografischen Gruppen insgesamt vergleichbar sind. Wichtig ist, dass das Modell seinen Nutzen für Patienten beibehielt, die Rettungstherapien erhielten oder nicht; Allerdings „sind weitere Studien erforderlich, um den optimalen Post-CAR-T-Ansatz zu ermitteln“, schreiben die Autoren.
Dr. Gagelmann fügte hinzu, dass ein höheres Alter in der US-Kohorte signifikant mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben verbunden sei, mit einem 12-monatigen progressionsfreien Überleben von 27 % bei Patienten unter 65 Jahren gegenüber 43 % bei Patienten über 65 Jahren (P = .03). Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen dem Alter und ähnlichen Ergebnissen in der europäischen Kohorte festgestellt.
Die Autoren stellen fest, dass das MyCARe-Modell das CAR-HEMATOTOX-Modell und neuere krankheitsspezifische R2-ISS-Risikostratifizierungstools hinsichtlich der Vorhersage von Rückfällen/Progression und progressionsfreiem Überleben übertraf.
Da CAR-HEMATOTOX jedoch entwickelt wurde, um Nebenwirkungen und Nicht-Rückfall-Mortalität vorherzusagen, „zeigen unsere Ergebnisse, dass beide Scores unabhängig voneinander unterschiedliche Ergebnisse nach Anti-BCMA-CAR-T bei RRMM vorhersagen“, berichten die Autoren. Daher „können sie ergänzend zur Vorhersage von Komplikationen (CAR-HEMATOTOX) und zum Rückfall-/progressionsfreien Überleben (MyCARe-Modell) verwendet werden.“
Wichtig ist, dass die Autoren hinzufügen, dass das Tool bei der Patientenauswahl für eine frühere Behandlung hilfreich sein kann.
„Da Ide-Cel und Cilta-Cel bei früheren Behandlungslinien eine erstaunliche Wirksamkeit gezeigt haben, könnte unser Modell auch für solche Patienten validiert werden“, stellen die Autoren in der Studie fest. Sie kommen zu dem Schluss, dass die Studie „die erste euro-amerikanische Kartographie des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils des aktuellen CAR-T liefert und vergleichbare Ergebnisse zeigt.“
„Wir haben auch das MyCARe-Modell entwickelt, das einen frühen Rückfall, das Ansprechen und das Überleben vorhersagen kann und die Patientenauswahl in diesem sehr herausfordernden Umfeld erleichtern könnte“, berichten die Autoren.
Hoffnung auf Interventionen basierend auf dem Risiko der Patienten
Rahul Banerjee, Assistenzprofessor an der Abteilung für Hämatologie und Onkologie der University of Washington, Seattle, kommentierte die Studie und betonte: „Wir brauchen mehr grenzüberschreitende Forschung wie diese im Myelombereich.“
„Aus klinischer Sicht hoffe ich, dass uns dies dabei helfen wird, Post-CAR-T-Interventionen entsprechend dem Risikoprofil jedes Patienten anzupassen“, sagte er.
Risikofaktoren wie das Vorliegen einer extramedullären Erkrankung, Plasmazellleukämie oder Hochrisiko-Zytogenetik werden erwartet; Allerdings sagte Dr. Banerjee, dass die Einbeziehung eines erhöhten Ferritinspiegels vor CAR-T „ein interessanter neuer Risikofaktor sei, von dem wir auch von unseren Kollegen im Lymphombereich gehört haben“.
„Ferritinstörungen können auf viele Dinge hinweisen, aber ein hoher Ferritinwert kann ein Zeichen für eine erhöhte Entzündung zu Beginn der Studie sein“, erklärte er. „Diese Patienten haben möglicherweise einen hyperinflammatorischen Phänotyp ihres Myeloms, der die T-Zellen zur Erschöpfung veranlassen kann“, sagte Dr. Banerjee.
„Erschöpfte T-Zellen bei der Entnahme bedeuten erschöpfte CAR-T-Zellen bei der Infusion, und daher macht die negative prognostische Bedeutung eines erhöhten Ferritinspiegels – den wir nicht immer vor der CAR-T überprüfen – Sinn.“
Während die Autoren auf einen potenziellen Nutzen des MyCAR3-Modells bei der Identifizierung von Patienten hinweisen, die bei einem Rückfall von anderen neuartigen Therapien profitieren könnten, schlägt Dr. Banerjee eine andere Möglichkeit vor. „Ich würde noch einen Schritt weiter gehen und zukünftige Studien dieses MyCARe-Modells vorschlagen, um Patienten zu identifizieren, die von einer Erhaltungstherapie nach CAR-T profitieren könnten“, sagte er.
„Der ‚einmalige‘ Charakter von CAR-T, da nach der Infusion keine weitere Myelomtherapie erforderlich ist, ist ein großer Vorteil für die Patienten, aber es gibt einige Patienten, die von einer niedrig dosierten Pomalidomid- oder Iberdomid/Mezigdomid-Erhaltungstherapie profitieren könnten.“ helfen, das Myelom in Schach zu halten und die T-Zell-Fitness zu fördern“, erklärte Dr. Banerjee. „Dieses Risikomodell könnte Patienten identifizieren, die für solche klinischen Studien in der Zukunft Vorrang haben sollten.“
„Zu den Vorbehalten gehört, dass Faktoren, die über die Basismerkmale (die für das Risikomodell verwendet werden) hinausgehen, die Ergebnisse weiter beeinflussen können“, bemerkte Dr. Banerjee.
„Die Risikostratifizierung ist von Natur aus ein dynamischer Prozess im Laufe der Zeit“, sagte er und fragte zum Beispiel: „Was ist mit Patienten, die eine messbare Resterkrankungsnegativität erreichen?“ [MRD] am Tag +28 nach CAR-T-Zelle? „Löscht“ das Erreichen einer MRD-Negativität einen MyCARe-Wert mit hohem Risiko? Wir werden zukünftige Studien brauchen, um das zu klären.“
Eine vorrangige Botschaft für Kliniker sollte darin bestehen, geeignete Patienten so schnell wie möglich zur Untersuchung an ein CAR-T-fähiges Zentrum zu überweisen.
„In der Lymphom-Welt gibt es dafür ein schönes Sprichwort: ‚Wenn sie erneut auftreten, sollten Sie überweisen‘“, sagte er. „Ich würde hier dasselbe vorschlagen. Auf keinen Fall werden wir bei jedem Patienten beim ersten Rückfall zur CAR-T-Therapie übergehen. Basierend auf ihrem MyCARe-Score und anderen Risikofaktoren kann es jedoch Patienten geben, die wir zuerst für CAR-T priorisieren.“ vs. CAR-T mit Erhaltungstherapie vs. klinische Studien.“
Dr. Gagelmann berichtete über Beziehungen zu BMS, Pfizer, Stemline, MorphoSys und Kite. Dr. Banerjee gab Verbindungen zu BMS, Caribou Biosciences, Genentech, Janssen, Karyopharm, Pfizer, Sanofi, SparkCures, Novartis und Pack Health bekannt.
Dieser Artikel erschien ursprünglich am MDedge.comTeil des Medscape Professional Network.
