Mikrobielle Signaturen im Zusammenhang mit der Reaktion auf die Immuntherapie bei verschiedenen Krebsarten

Das Mikrobiom kann diejenigen identifizieren, die von einer kombinierten Immuntherapie bei mehreren verschiedenen Krebsarten profitieren, darunter seltene gynäkologische Krebsarten, Gallengangskrebs und Melanome.

Forscher des Wellcome Sanger Institute, des Olivia Newton-John Cancer Research Institute in Australien und ihrer Mitarbeiter haben in der größten Studie dieser Art bestimmte Bakterienstämme identifiziert, die mit einer positiven Reaktion auf eine Kombinationsimmuntherapie verbunden sind.

Die heute (1. März) veröffentlichte Studie in Naturmedizinbeschreibt eine Signatursammlung von Mikroorganismen in den Darmbakterien einer Person, die dabei helfen kann, diejenigen zu identifizieren, die von einer Kombinationsimmuntherapie profitieren würden, und helfen zu erklären, warum die Wirksamkeit dieser Behandlung ansonsten schwer vorherzusagen ist.

In Zukunft kann ein besseres Verständnis dieser Bakterienstämme dazu beitragen, die Entwicklung von Probiotika der nächsten Generation voranzutreiben, die als „lebende biotherapeutische Produkte“ bekannt sind und sich auf die Modulation des Mikrobioms konzentrieren, um eine kombinierte Immuntherapie von innen heraus zu unterstützen.

Bei der Immuntherapie handelt es sich um eine Behandlungsform, die das Immunsystem des Körpers nutzt, um den Krebs zu bekämpfen. Obwohl es sehr wirksam sein kann, funktioniert es bei einem breiten Spektrum von Krebsarten nur bei einem Teil der Empfänger. Wie alle Krebsbehandlungen kann eine Immuntherapie mehrere Nebenwirkungen haben. Daher trägt die Möglichkeit, vorherzusagen, wer am wahrscheinlichsten auf die Behandlung anspricht, dazu bei, sicherzustellen, dass Patienten diese unnötigen Nebenwirkungen nicht ohne medizinischen Nutzen erleiden.

In dieser Studie wurden Proben verwendet, die in einer großen, multizentrischen australischen klinischen Studie gesammelt wurden, in der eine kombinierte Immuntherapie bei 25 Prozent der Menschen mit einem breiten Spektrum fortgeschrittener seltener Krebsarten wirksam war, darunter seltene gynäkologische Krebsarten, neuroendokrine Neoplasien sowie oberer Magen-Darm- und Gallenkrebs Krebserkrankungen.

Die klinische Studie konzentrierte sich auf eine Art kombinierter Immuntherapie, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bekannt ist. Diese Krebsmedikamente blockieren die Immun-Checkpoint-Proteine ​​des Körpers und ermöglichen so den Immunzellen, Krebszellen zu zerstören. In diesem Fall blockierte die Immuntherapie die PD-1- und CTLA-4-Checkpoints.

Die Forscher verwendeten Stuhlproben von Patienten aus klinischen Studien und führten eine tiefe metagenomische Sequenzierung durch¹ um alle Organismen im Mikrobiom der Teilnehmer bis hin zur Stammebene zu kartieren.

Bei den Patienten, die gut auf die Behandlung ansprachen, entdeckten sie mehrere Bakterienstämme, von denen viele zuvor noch nicht kultiviert worden waren. Dadurch konnten sie eine Mikrobiomsignatur identifizieren, die bei Patienten gefunden wurde, die gut auf die Behandlung ansprachen.

Darüber hinaus nutzte das Team diese Signatur, um ein maschinelles Lernmodell zu trainieren, das vorhersagen konnte, wer von einer kombinierten Immuntherapie profitieren würde.

Sie führten eine Metaanalyse früherer Studien durch und stellten fest, dass ihre Signatur auf verschiedene Krebsarten wie Melanome und über Länder hinweg angewendet werden kann, um vorherzusagen, bei Personen, deren Krebs wahrscheinlich auf eine Kombinationsimmuntherapie ansprechen wird.

Bei der Anwendung auf Patienten, die nur eines der Immuntherapeutika erhielten, die nur auf den Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1 abzielten, konnte das maschinelle Lernmodell jedoch nicht diejenigen identifizieren, die auf die Behandlung ansprechen würden.

Dies legt nahe, dass die Beziehung zwischen Darmmikrobiota und dem Ansprechen auf die Behandlung für bestimmte therapeutische Kombinationen spezifisch ist. Die Forscher schlagen daher vor, dass die zukünftige Entwicklung diagnostischer Tests oder Therapeutika, die auf dem Darmmikrobiom basieren, unabhängig von der Krebsart auf das Immuntherapieschema zugeschnitten werden sollte.

Dieser Schritt in Richtung personalisierter Medizin kann dazu beitragen, Krebsbehandlungen auf mehr Menschen auszuweiten und Einzelpersonen auf die Therapien vorzubereiten, die ihnen am meisten nützen.

Dr. Ashray Gunjur, Erstautor vom Wellcome Sanger Institute und dem Olivia Newton-John Cancer Research Institute, Australien, sagte: „Unsere Studie zeigt, dass das Verständnis des Mikrobioms auf Stammebene und nicht nur auf Artenebene eine neue Ebene eröffnen kann.“ der personalisierten Medizin. Diese zusätzliche Auflösung ist entscheidend, wenn wir verstehen wollen, was im menschlichen Körper passiert und das Zusammenspiel zwischen Krebsbehandlung und Mikrobiom. Als nächstes müssen wir in der Lage sein, die spezifischen Mechanismen dieser Beziehung zwischen bestimmten Stämmen und der Reaktion zu testen Dies ist ein Horizont in dieser Forschung, der der menschlichen Gesundheit in vielerlei Hinsicht zugute kommen könnte.“

Seltene Krebsarten können schwer zu untersuchen und zu behandeln sein, und obwohl eine Immuntherapie in einigen dieser Fälle unglaublich effektiv sein kann, kann sie auch unvorhersehbar sein. Unsere Forschung zeigt, dass das Mikrobiom Einfluss darauf hat, wie gut jemand auf eine Kombinationsimmuntherapie reagiert, dass eine Monotherapie jedoch zu einem anderen Ergebnis führt. Dies legt nahe, dass das Mikrobiom bei der künftigen Entwicklung von Therapeutika berücksichtigt werden sollte. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, lebende biotherapeutische Produkte zu entwickeln, die die Bakterien liefern könnten, die nachweislich die Immuntherapie unterstützen und so dem Mikrobiom helfen, mit dem Patienten zusammenzuarbeiten, um ihm die bestmöglichen Chancen auf eine Reaktion zu geben.“

Dr. David Adams, Co-Senior-Autor vom Wellcome Sanger Institute

Dr. Trevor Lawley, Co-Senior-Autor vom Wellcome Sanger Institute, sagte: „Unsere Mikrobiome variieren von Mensch zu Mensch, jeder von uns enthält ein anderes Ökosystem aus Bakterien und anderen Organismen, die unsere Reaktionen auf die Welt um uns herum prägen. Unsere Forschungsschwerpunkte.“ Wie das Mikrobiom eines Individuums vorhersagen kann, wie es auf eine Krebsbehandlung reagieren wird, was einen direkten klinischen Einfluss haben kann, indem diejenigen identifiziert werden, die am meisten davon profitieren würden, und bei der Gestaltung zukünftiger klinischer Studien hilfreich sein kann.“