Forscher der Cleveland Clinic haben einen Schlüsselmechanismus entdeckt, der vom Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus (KSHV), auch bekannt als Humanes Herpesvirus 8 (HHV8), verwendet wird, um Krebs auszulösen. Die Forschung weist auf wirksame neue Behandlungsmöglichkeiten für KSHV-assoziierte Krebsarten hin, darunter Kaposi-Sarkom, primäres Ergusslymphom und HHV8-assoziierte multizentrische Castleman-Krankheit.
Unsere Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen: Viren verursachen weltweit zwischen 10 und 20 % der Krebserkrankungen, eine Zahl, die mit neuen Entdeckungen ständig steigt. Die Behandlung virusbedingter Krebserkrankungen mit Standard-Krebstherapien kann dazu beitragen, bereits vorhandene Tumore zu verkleinern, löst jedoch nicht das zugrunde liegende Problem des Virus. Wenn wir verstehen, wie Krankheitserreger eine gesunde Zelle in eine Krebszelle verwandeln, werden ausnutzbare Schwachstellen aufgedeckt und wir können bestehende Medikamente herstellen und wiederverwenden, die virusassoziierte bösartige Erkrankungen wirksam behandeln können.“
Jun Zhao, Ph.D., Cleveland Clinic Florida Research & Innovation Center
Der Naturkommunikation Eine von Dr. Die Veränderungen in der Art und Weise, wie infizierte Zellen wachsen und wie KSHV persistiert, setzen die Zellen einem viel höheren Risiko für die Bildung von Tumoren aus und spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Krebs.
Das Team zeigte, dass das Virus einen spezifischen Signalweg aktiviert, der den Zellstoffwechsel und die Zellproliferation antreibt. Die Hemmung dieses Prozesses mit bestehenden, von der FDA zugelassenen Brustkrebsmedikamenten reduzierte die KSHV-Replikation, blockierte das Fortschreiten des Lymphoms und schrumpfte bestehende Tumoren in präklinischen Modellen.
Wie andere Herpesviren verursacht KSHV häufig zunächst keine Symptome und verbleibt nach der Primärinfektion im Körper. Das Virus bleibt inaktiv und wird vom Immunsystem unterdrückt. Allerdings kann KSHV reaktivieren, wenn die Immunität geschwächt ist – wie bei älteren Menschen, Menschen mit HIV/AIDS und Transplantatempfängern. In diesen Hochrisikogruppen kann das nun aktive Virus aggressive Krebserkrankungen auslösen.
KSHV-induzierte Krebsarten wirken schnell, sind aggressiv und schwer zu behandeln. Schätzungsweise 10 % der Menschen in Nordamerika und Nordeuropa leiden an KSHV, die Zahl ist jedoch auf der ganzen Welt verbreitet. Schätzungen zufolge sind mehr als 50 % der Menschen in Teilen Nordafrikas mit dem Virus infiziert. Experten schätzen, dass diese Raten höher sind, da KSHV aufgrund fehlender Symptome häufig nicht diagnostiziert wird. Diese Erkenntnisse haben Auswirkungen, die über KSHV hinausgehen; Forscher können ihr Wissen über KSHV auf andere krebsassoziierte Viren anwenden, die denselben Prozess nutzen könnten, um Krebs zu verursachen.
Um die Stoffwechselprozesse der Zellen zu verstehen und die Schwachstellen des Virus aufzudecken, arbeitete Dr. Zhao mit Michaela Gack, Ph.D., wissenschaftliche Direktorin des Florida Research & Innovation Center, zusammen.
Sich schnell vermehrende Krebszellen programmieren den Stoffwechsel neu, um das Wachstum voranzutreiben. Mittlerweile können die meisten Viren weder Energie noch die notwendigen Moleküle selbst produzieren und sind daher darauf angewiesen, dass menschliche Zellen die Arbeit für sie erledigen. Das Team fand heraus, dass das Virus die Wirtsproteine CDK6 und CAD übernimmt, was dazu führt, dass die infizierten Zellen zusätzliche Metaboliten produzieren, was eine schnellere Replikation des Virus und eine unkontrollierte Vermehrung der Zellen ermöglicht.
Das Forschungsteam behandelte präklinische Modelle mit einem CDK6-blockierenden Medikament, Palbociclib, einem von der FDA zugelassenen Brustkrebsmedikament, sowie einem Wirkstoff gegen CAD. Sie stellten eine deutliche Verringerung der Tumorgröße und einen Anstieg der Krebsüberlebensraten fest: Die meisten Tumore verschwanden nach etwa einem Monat Behandlung praktisch, und die übrigen Tumoren schrumpften um etwa 80 %. Bei ausgewählten Lymphomzelllinien stieg die Überlebensrate auf 100 %.
Dr. Zhao und sein Team arbeiten daran, die Zusammenhänge zwischen KSHV, dem CDK6/CAD-Signalweg und der Krebsentstehung besser zu verstehen. Mit den gewonnenen Erkenntnissen planen sie, ihre experimentellen Medikamentenkombinationen für klinische Studien umzusetzen und zu verfeinern.
„Der Zellstoffwechsel könnte sowohl von Viren als auch von Krebs für die Pathogenese missbraucht werden“, sagte Dr. Zhao. „Durch die Untersuchung dieser metabolischen Neuverdrahtungsmechanismen wollen wir die Achillesferse krebserregender Viren und nicht-viraler Krebsarten finden. Ich bin gespannt, was die Zukunft dieser Arbeit bereithält.“
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Wan, Q., et al. (2024). Kaperung der Nukleotidbiosynthese und der durch Desamidierung vermittelten Glykolyse durch ein onkogenes Herpesvirus. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-024-45852-5.
