Das explosionsartige Interesse an Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RAs) wie Semaglutid und Tirzepatid hat die Frage aufgeworfen, welche therapeutischen Wirkungen diese Medikamentenklasse über ihre aktuellen Indikationen für Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit hinaus haben könnte.
Jüngste klinische Studien haben kürzlich Vorteile von GLP-1-Wirkstoffen für Herz, Leber und Nieren festgestellt, aber die aktuelle Beweislage ist unklar, wie sich die Medikamente auf die männliche Fruchtbarkeit auswirken könnten.
Experten sagen, dass der Zusammenhang zwischen GLP-1-RAs und einer verbesserten männlichen Fruchtbarkeit biologisch sinnvoll ist. Zunächst einmal sind Übergewicht und Fettleibigkeit auf mehrere, sich überschneidende Arten stark mit männlicher Unfruchtbarkeit verbunden. Fettleibigkeit kann die mit der Fruchtbarkeit verbundenen Hormone stören, das Risiko für defekte Spermien erhöhen, die Samenqualität beeinträchtigen und aufgrund des Zusammenhangs von Fettleibigkeit mit erektiler Dysfunktion sogar den Geschlechtsverkehr erschweren. Infolgedessen sollten GLP-1-RAs zumindest theoretisch die männliche Fruchtbarkeit bei Männern steigern, die die Medikamente zum Abnehmen einnehmen.
Aber Tierstudien und eine Handvoll kleiner Studien und Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass GLP-1-RAs das Potenzial haben, die männliche Fruchtbarkeit auf andere Weise zu verbessern.
Eine aktuelle narrative Übersicht über GLP-1-RAs und die männliche Fortpflanzungsgesundheit, veröffentlicht in der Zeitschrift Medizin untersuchte im Dezember 2023 das Potenzial der Medikamente gegen männliche Unfruchtbarkeit und gab Anlass zum Optimismus.
Hossein Sadeghi-Nejad, MD, Direktor der Urologie an der NYU Grossman School of Medicine und Mitautor des Artikels, sagte, dass einer der Gründe, warum er und seine Kollegen ihre Analyse durchführten, der bekannte Zusammenhang zwischen Gewichtsverlust und einem Anstieg des Testosteronspiegels sei.
„Die meisten verfügbaren Tierstudien zeigen, dass diese Medikamentenklasse den Testosteronspiegel beeinflusst“, sagte Sadeghi-Nejad; Sie wollten besser verstehen, was andere Beweise über GLP-1-Agonisten und andere Fruchtbarkeitsfaktoren zeigten.
Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Fruchtbarkeit
Das aktuelle Papier untersucht zunächst den bekannten Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und schlechteren Fruchtbarkeitsergebnissen.
„Fettleibigkeit stellt sicherlich ein erhebliches gesellschaftliches Problem mit erheblichen Auswirkungen sowohl auf die allgemeine Gesundheit als auch auf wirtschaftliche Aspekte dar“, sagt der leitende Autor Ranjith Ramasamy, MD, außerordentlicher Professor für Urologie und Direktor des Reproductive Urology Fellowship-Programms an der Miller School of Medicine der University of Miami , erzählt Medizinische Nachrichten von Medscape. „Die steigenden weltweiten Fettleibigkeitsraten geben Anlass zur Sorge, insbesondere im Bereich der männlichen Unfruchtbarkeit, wo übermäßiges Körperfett intrinsische hormonelle Veränderungen hervorruft, die schließlich zu Veränderungen der Samenparameter führen.“
Die Autoren stellten fest, dass Fettleibigkeit in der Forschung mit schlechteren Ergebnissen der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) und Subfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde, wobei es mehr als 12 Monate dauerte, bis eine Schwangerschaft erreicht wurde. Sie verwiesen auch auf eine systematische Überprüfung, die ergab, dass Männer mit Fettleibigkeit mit größerer Wahrscheinlichkeit eine geringere Spermienzahl und weniger lebensfähige Spermien haben.
„Aus unserer Sicht war es meiner Meinung nach der entscheidende Punkt, das Bewusstsein dafür zu schärfen, dass Fettleibigkeit auf die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol zurückzuführen ist [from excess adipose tissue]„Wirkt sich auf die Hormonachse und die Verfügbarkeit von Testosteron aus und wirkt sich daher indirekt auf die Spermatogenese aus“, sagte Sadeghi-Nejad.
Fettleibigkeit ist auch mit niedrigeren Inhibin-B-Spiegeln verbunden, die die Testosteronsekretion in Sertoli-Zellen stimulieren, was in Kombination mit dem proinflammatorischen Zustand der Fettleibigkeit „zu einem ungünstigeren Umfeld für die Spermienproduktion führt“, sagte er. Schließlich hemme der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und schlechterer Sexualfunktion das Fruchtbarkeitspotenzial weiter, fügte er hinzu.
Bis vor Kurzem bestanden die primären Behandlungsmethoden gegen Fettleibigkeit bei Männern mit Fruchtbarkeitsproblemen in einer Änderung des Lebensstils oder in chirurgischen Eingriffen. Die kürzlich erfolgte Zulassung von GLP-1-RA-Medikamenten gegen Fettleibigkeit stellt jedoch eine zusätzliche Option dar, je nachdem, wie diese Medikamente andere Fruchtbarkeitsparameter beeinflussen.
Direkte oder indirekte Auswirkungen?
Die meisten verfügbaren Erkenntnisse zu GLP-RAs und Spermienparametern stammen aus präklinischer Forschung. Eine der wenigen klinischen Studien, die letztes Jahr im veröffentlicht wurde Zeitschrift für klinische Medizinuntersuchten die Wirkung von Liraglutid bei Männern mit metabolischem Hypogonadismus, einem Body-Mass-Index zwischen (BMI) 30 und 40 und schwerer erektiler Dysfunktion.
Unter den 110 Männern, die an der Studie teilnahmen, erhielten nur die 35 Teilnehmer, die angaben, keine Vaterschaft anzustreben, Liraglutid. Nach viermonatiger Behandlung hatten diese Männer eine deutlich verbesserte Samenkonzentration, Motilität und Morphologie als diejenigen, die schwanger werden wollten und eine herkömmliche Fruchtbarkeitsbehandlung erhielten. Den Forschern zufolge verbesserte sich auch die erektile Dysfunktion in der Liraglutid-Gruppe stärker.
Obwohl diese Studie das Potenzial von Liraglutid zur Behandlung von metabolischem Hypogonadismus zeigte, hatten die Männer in dieser Gruppe auch einen größeren Gewichtsverlust und eine stärkere BMI-Reduktion als die anderen Teilnehmer. In der Übersicht wurden mehrere andere Studien – wenn auch kleine – zitiert, in denen Gewichtsverlust mit Verbesserungen der Spermienparameter verbunden war, darunter eine randomisierte kontrollierte Studie, in der eine Gruppe mit Liraglutid abnahm und die andere mit Änderungen des Lebensstils; Beide Gruppen zeigten einen Anstieg der Konzentration und Anzahl der Spermien.
Eine der Schlüsselfragen, die weiterer Forschung bedarf, ist daher, ob GLP-1-Wirkstoffe direkte Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit haben, unabhängig von einer Verringerung der Fettleibigkeit. In den randomisierten kontrollierten Studien, in denen Liraglutid und Änderungen des Lebensstils verglichen wurden, konnten bei den Männern, die Liraglutid einnahmen, keine zusätzlichen Auswirkungen auf die Samenflüssigkeit festgestellt werden. Allerdings umfasste die Studie nur 56 Teilnehmer, und die Ergebnisse von Liraglutid können nicht auf mögliche Auswirkungen von Semaglutid oder Tirzepatid übertragen werden. Sagte Sadeghi-Nejad.
„Ohne belastbare Daten bleibt es eine Herausforderung, den relativen Beitrag von Gewichtsverlust im Vergleich zu direkten Medikamentenwirkungen auf die Fruchtbarkeitsergebnisse zu bestimmen“, sagte Ramaswamy. „Obwohl anerkannt ist, dass sich Ernährung und körperliche Aktivität positiv auf die Fruchtbarkeit auswirken, erfordert die Bestätigung der synergistischen Rolle von GLP-1-Rezeptor-Agonisten Beweise aus gut konzipierten randomisierten klinischen Studien.“
Studien an Nagetieren legen nahe, dass GLP-1-RAs unabhängig voneinander die Hodenfunktion beeinflussen können, da GLP-1-Rezeptoren in Sertoli- und Leydig-Zellen der Hoden vorhanden sind. In einer Studie beispielsweise hatten fettleibige Mäuse, die acht Wochen lang den GLP-1-Agonisten Exenatid erhielten, „eine verbesserte Spermienmotilität, DNA-Integrität und eine verringerte Expression entzündungsfördernder Zytokine“, berichteten die Autoren der Übersicht. Die genauen Mechanismen sind jedoch nicht vollständig verstanden.
„Wir wissen, dass es GLP-1-Rezeptoren im Fortpflanzungstrakt gibt, aber ich glaube nicht, dass wir das Ausmaß der nachgeschalteten Wirkung der Stimulierung dieser Rezeptoren genau kennen“, sagte John P. Lindsey II, MD, MEng, ein Assistent Professor für Urologie an der University of California San Francisco Health.
Andere hormonelle Wirkungen von GLP-1-Agonisten, wie die Stimulierung der Insulinproduktion und eine bessere Regulierung des Blutzuckerspiegels, seien besser verstanden, sagte Dr. Raevti Bole, Urologe an der Cleveland Clinic in Ohio, andere Wirkungen der Medikamente seien jedoch möglicherweise noch nicht bekannt identifiziert werden.
„Ich denke, die wirklich große Unbekannte ist, ob diese Art von Medikamenten Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit haben, die nicht hormoneller Natur sind, und welche Auswirkungen diese haben und wie sie sich auf die Spermien auswirken“, sagte Bole. „Wir wissen zum Beispiel, dass diese Medikamente die Magenentleerung verlangsamen. Ist es möglich, dass eine langsame Magenentleerung einige der Nährstoffe beeinflusst, die Sie aufnehmen, und dass dies die Fruchtbarkeit beeinträchtigen könnte?“ Ebenso sei nicht klar, ob GLP-1-Agonisten Auswirkungen auf die Schilddrüse hätten, die sich dann auf die Fruchtbarkeit auswirken könnten, sagte sie.
Auswirkungen auf die Nachkommen
Eine weitere offene Frage zu GLP-1-RAs und der männlichen Fruchtbarkeit sind ihre möglichen Auswirkungen auf die Nachkommen, sagte Sriram Machineni, MBBS, außerordentlicher Professor für Endokrinologie am Albert Einstein College of Medicine in New York City. In den klinischen Studien zu den Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit mussten sowohl Männer als auch Frauen Verhütungsmittel anwenden. Wenn Spermien, die zu einer Schwangerschaft beitragen, einem GLP-1-Wirkstoff ausgesetzt werden, „wissen wir nicht, welche Konsequenzen dies haben könnte“, sagte Machineni. „Es reicht nicht aus, nur die Fruchtbarkeit des Mannes zu steigern. Wir müssen sicherstellen, dass es für den Fötus langfristig sicher ist.“
Bole wies auch auf die Notwendigkeit hin, mögliche Auswirkungen auf den Fötus zu verstehen.
„Wir wissen, dass es epigenetische Veränderungen bei Spermien geben kann, die vom Lebensstil sowie der körperlichen Gesundheit und Umgebung des Elternteils beeinflusst werden“, sagte Bole. „Wie könnten diese Medikamente also möglicherweise die epigenetischen Veränderungen beeinflussen, die dann möglicherweise an die Nachkommen weitergegeben werden? Das wissen wir nicht.“
Eine ideale Quelle für diese Daten wäre ein Kohortenregister von Personen, die das Medikament einnehmen und dann eine Schwangerschaft verursachen. „Sie haben ein Register für schwangere Frauen“, sagte Machineni, „aber wir brauchen etwas Ähnliches für Männer.“
Sadeghi-Nejad sagte, dass er und seine Co-Autoren an der Entwicklung eines Registers für Männer arbeiten, die GLP-1-RAs einnehmen, das eine langfristige Verfolgung mehrerer andrologischer Ergebnisse, einschließlich Fruchtbarkeit und sexueller Dysfunktion, ermöglichen würde. Ein solches Register könnte theoretisch auch bei der Verfolgung von Schwangerschafts- und Nachkommenergebnissen nützlich sein.
Zu früh für ein Rezept
Weitere Optionen zur Behandlung der Fruchtbarkeit bei Männern mit Adipositas wären willkommen. Aktuelle Behandlungen umfassen den selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM) Clomifencitrat und den Aromatasehemmer Anastrozol. Aber diese haben ihre Nachteile, betonte Sadeghi-Nejad; Insbesondere bei der übergewichtigen Bevölkerung seien sie „nicht unbedingt ideal“, sagte er.
„Obwohl es sich bei beiden um praktikable Behandlungen zur Verbesserung des Hormonhaushalts und der Samenparameter handelt, hat Clomifencitrat seltene, aber dokumentierte Nebenwirkungen, darunter Thromboembolien, Magen-Darm-Beschwerden und gelegentliche Gewichtszunahme bei Männern“, schrieben Sadeghi-Nejad und seine Kollegen. „Obwohl Clomiphencitrat mit einem signifikanten Anstieg der Spermienkonzentration in Verbindung gebracht wird, ist es darüber hinaus nicht universell wirksam, wobei eine Metaanalyse auf einen signifikanten Anstieg der Spermienkonzentration bei etwa 60 % der Männer hinweist.“
Für Männer mit Fettleibigkeit und Oligospermie, aber normalen Testosteron- und Östradiolspiegeln „sind herkömmliche pharmazeutische Ansätze wie Clomifen möglicherweise nicht geeignet“, schreiben die Autoren.
Dennoch könnten GLP-1-RAs für diese Population eine Rolle spielen.
„Ich denke, es liegt in der Verantwortung eines Reproduktionsurologen, solche Medikamente in Betracht zu ziehen“, sagte Lindsey. Ist es beispielsweise für einen Patienten mit Übergewicht oder Adipositas sinnvoll, darüber nachzudenken, eine Clomifen-Therapie durchzuführen, was wir häufig bei jemandem tun, der gleichzeitig einen niedrigen Testosteronspiegel hat? [with a GLP-1 agonist]? Vielleicht gibt es eine Art additiven Effekt, wenn man beides an Bord hat.“
Ramasamy bemerkte ebenfalls, dass GLP-1-Agonisten SERMs nicht ersetzen können, aber möglicherweise „synergistisch“ mit ihnen wirken.
„Trotz der etablierten Beliebtheit von GLP-1-Rezeptor-Agonisten könnte es bei Urologen und Fruchtbarkeitsspezialisten zu einer gewissen Zurückhaltung kommen, sie zu verschreiben, und einige andere befürworten ihren Einsatz zur Verbesserung der Samenparameter“, sagte Ramasamy. „Allerdings fehlen immer noch belastbare wissenschaftliche Beweise, sodass Vorsicht geboten ist und auf substanziellere Daten gewartet werden muss.“
Selbst wenn sich herausstellt, dass GLP-1-RAs einen therapeutischen Nutzen für die Fruchtbarkeit haben, können Überlegungen wie Verfügbarkeit und Kosten die Verschreibung beeinflussen.
„Wir verfügen derzeit über sichere und wirksame Medikamente, die wir für die männliche Fruchtbarkeit verwenden, und diese sind im Allgemeinen bei weitem nicht so teuer“, sagte Bole. „Wenn wir anfangen, über ein anderes Medikament zu sprechen, das wir hinzufügen können, müssen wir über die Wirksamkeit und die möglichen Nebenwirkungen nachdenken, aber auch darüber nachdenken, ob es für Patienten erschwinglich ist?“
Sobald schließlich weitere Beweise verfügbar sind, alle Urologen, mit denen gesprochen wurde Medizinische Nachrichten von Medscape sagten, dass sie davon ausgehen, dass die Diskussion über den möglichen therapeutischen Nutzen von GLP-1-Agonisten Eingang in die klinischen Leitlinien finden wird.
„Fettleibigkeit ist in der modernen Umwelt ein großes Hindernis für die Fruchtbarkeit“, sagte Machineni. „Wir müssen die Verwendung dieser Wirkstoffe klären, daher denke ich, dass dies irgendwann Teil der Richtlinien sein wird, aber ich denke, wir brauchen mehr Informationen.“
Die Forschung wurde vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases und der American Cancer Society finanziert. Die Review-Autoren und andere zitierte Ärzte machten keine Angaben. Dr. Machineni hat Novo Nordisk und Lilly beraten und für diese Unternehmen klinische Studien mit Semaglutid und Tirzepatid durchgeführt.
Tara Haelle ist eine Gesundheits-/Wissenschaftsjournalistin mit Sitz in Dallas. Folgen Sie ihr unter @tarahaelle.
