Das KI-Tool hilft bei der Entwicklung einer möglichst vollständigen Karte des bakteriellen essentiellen Interaktoms

Forscher der Universitat Autonoma de Barcelona (UAB) haben die umfassendste Karte des essentiellen Interaktoms von Bakterien erstellt, d. h. wie Proteine ​​sich verbinden und interagieren, um überlebenswichtige Funktionen zu erfüllen. Die Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift eLife, nutzte das künstliche Intelligenztool AlphaFold, um mehr als 1.400 Interaktionen vorherzusagen und zu modellieren. Die Ergebnisse haben bisher unbekannte Details dieser Mechanismen enthüllt und bieten potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Antibiotika.

Bakterien erfüllen viele Funktionen, die für ihr Überleben von entscheidender Bedeutung sind, wie zum Beispiel die Produktion der benötigten Energie, die DNA-Replikation und Zellteilung zur Fortpflanzung oder die Synthese ihrer Zellmembran, um sich selbst zu schützen und mit der Umwelt zu interagieren. Bei all diesen Prozessen handelt es sich um Komplexe, die die koordinierte Wirkung einer Reihe essentieller Proteine ​​erfordern: Ohne sie finden die Prozesse nicht statt und die Bakterien sterben ab. Daher ist es wichtig, im Detail zu wissen, wie diese grundlegenden Prozesse reguliert werden, welche Proteine ​​beteiligt sind und wie sie interagieren, um die Mechanismen des Bakterienwachstums, der Reproduktion und des Überlebens zu verstehen.

Bisher durchgeführte experimentelle Techniken haben die Identifizierung von Millionen von Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Tausenden von Strukturen dieser Proteine ​​ermöglicht. Dabei handelt es sich jedoch um Rohdaten, die eine große Anzahl falsch positiver Ergebnisse liefern. Interaktionen, die in Wirklichkeit keinen Wert haben. Mit kürzlich entwickelten Modellen der künstlichen Intelligenz wie AlphaFold2 ist es möglich, Proteinstrukturen mit einer Genauigkeit zu erhalten, die experimentellen Methoden ähnelt, und zwischen echten Protein-Protein-Wechselwirkungen und falschen Wechselwirkungen (falsch-positiven Ergebnissen) zu unterscheiden.

Forscher der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie der Universitat Autònoma de Barcelona haben das künstliche Intelligenzmodell AlphaFold2 verwendet, um die Reihe von Protein-Protein-Wechselwirkungen vorherzusagen, die für das Überleben von Bakterien wesentlich sind, insgesamt 1.402 mögliche Wechselwirkungen, aus denen sich das zusammensetzt vollständigste Karte des sogenannten bakteriellen essentiellen Interaktoms. All diese Wechselwirkungen erweitern unser Wissen über die Wirkmechanismen, die Bakterien zum Überleben benötigen, und ermöglichen es uns zu identifizieren, welche Protein-Protein-Wechselwirkungen Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Antibiotika sein könnten.

Wir haben eine Karte des essentiellen Interaktoms der Bakterien erhalten, in der alle Interaktionen erfasst sind, die für das Leben und die Vermehrung von Bakterien unerlässlich sind. Wir haben diese Interaktionen mithilfe neuer Tools der künstlichen Intelligenz, insbesondere AlphaFold, strukturell charakterisiert. Wir glauben, dass diese Strukturen eine Referenz für die Entwicklung neuer Antibiotika sind, da Moleküle, die diese Wechselwirkungen hemmen können, sich wie Antibiotika mit ungewöhnlichen Wirkmechanismen verhalten würden.“

Marc Torrent, Forschungsleiter, UAB-Dozent

An der bakteriellen Aktivität sind zwischen 4.000 und 5.000 Proteine ​​beteiligt. Dieser Satz wird als bakterielles Proteom bezeichnet und führt zu einem Interaktom, das bis zu 20 Millionen mögliche Interaktionen haben könnte. Aber es wird geschätzt, dass die Wechselwirkungen, die in einer Art stattfinden, beispielsweise im Bakterium Escherichia coli, sind auf etwa 12.000 begrenzt. Und nicht alle dieser Wechselwirkungen sind für das Überleben des Bakteriums essentiell.

Um wesentliche Wechselwirkungen zu unterscheiden, betrachteten die Forscher nur solche, bei denen die beiden Proteine, die zur Bildung des Komplexes interagieren, in mindestens zwei verschiedenen Bakterienarten vorhanden sind. Mit diesen Filtern und mithilfe des künstlichen Intelligenzmodells AlphaFold2 erhielten die Forscher einen Satz von 1.402 essentiellen Protein-Protein-Wechselwirkungen.

Hervorragende Vorhersagekraft der künstlichen Intelligenz

Um die Zuverlässigkeit von AlphaFold2 zu testen, verglich das Forschungsteam seine Vorhersagen mit 140 zuvor experimentell ermittelten Protein-Protein-Wechselwirkungen. Das Ergebnis war eine Vorhersagekraft, die die Autoren als ausgezeichnet bezeichnen, da 113 dieser experimentellen Interaktionen (81 %) von der KI sehr genau vorhergesagt wurden. Die Forscher glauben, dass viele der Protein-Protein-Interaktionskomplexe, die in experimentellen Datenbanken zu finden sind, falsch positive Ergebnisse sein könnten.

Neue, bisher unbekannte essentielle Proteinkomplexe

Die Forscher heben die Entdeckung einer Reihe bisher unbekannter Protein-Protein-Wechselwirkungen mit dieser Methode hervor, die an neun verschiedenen wesentlichen Prozessen beteiligt sind: Fettsäurebiosynthese in der Zellmembran, Lipopolysaccharidsynthese in der Außenmembran, Lipidtransport, Protein- und Lipoproteintransport in der Außenmembran, Zellteilung, Aufrechterhaltung der länglichen Form bei Bazillen, DNA-Replikation für die Bakterienreproduktion und Ubiquinon-Synthese.

Ein detailliertes Verständnis der Struktur dieser neu entdeckten Proteinkomplexe liefert neue Einblicke in die molekularen Mechanismen dieser lebenswichtigen bakteriellen Prozesse und ebnet den Weg für die Entwicklung neuer Antibiotika.

Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift veröffentlicht eLifewurde von Marc Torrent Burgas und Jordi Gómez Borrego durchgeführt, beide von der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie der Universitat Autònoma de Barcelona.