Studie enthüllt neuen Mechanismus für die Langlebigkeit von Eizellen

Eizellen sind unreife Eizellen, die sich bei fast allen weiblichen Säugetieren vor der Geburt entwickeln. Die Fortpflanzung künftiger Generationen hängt davon ab, dass diese begrenzte Zellreserve viele Jahre überlebt, ohne Schaden zu nehmen. Bei Mäusen kann dies ein Zeitraum von bis zu achtzehn Monaten sein, während es beim Menschen fast ein halbes Jahrhundert dauern kann, die durchschnittliche Zeit zwischen Geburt und Wechseljahren. Wie die Zellen diese bemerkenswerte Leistung der Langlebigkeit vollbringen, ist seit langem eine Frage.

Forscher am Zentrum für Genomregulation (CRG) in Barcelona haben einen neuen Mechanismus entdeckt, der erklärt, wie Eizellen jahrzehntelang in makellosem Zustand bleiben, ohne dem Verschleiß zu unterliegen, der zum Versagen anderer Zelltypen führen würde. Die Ergebnisse wurden heute in der Zeitschrift veröffentlicht Zellestellen eine neue Grenze zur Erforschung ungeklärter Ursachen von Unfruchtbarkeit dar.

Die Forscher untersuchten Proteinaggregate, bei denen es sich um Klumpen fehlgefalteter oder beschädigter Proteine ​​handelt. Wenn diese Schadstoffe nicht kontrolliert werden, reichern sie sich im Zytoplasma an und haben hochtoxische Wirkungen. Es ist bekannt, dass sich Proteinaggregate in Neuronen ansammeln und ihre Auswirkungen wurden mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Normalerweise verwalten Zellen Aggregate, indem sie sie mit speziellen Enzymen abbauen. Sie können sich auch in zwei neue Zellen teilen, wobei sich die Aggregate in einer der Zellen konzentrieren und die andere verschont bleibt.

Aber Eizellen sind nicht wie die anderen Zellen. Aufgrund ihrer langen Lebensdauer können sie giftige Stoffe nicht durch Zellteilung ausscheiden. Der ständige Abbau von Proteinaggregaten ist eine unpraktische Strategie, da hierfür eine große Menge an Energie eingesetzt werden muss, die möglicherweise nicht verfügbar ist. Eizellen haben auch die Aufgabe, nach der Fusion mit einem Spermium ihr gesamtes Zytoplasma an einen Embryo zu spenden, und reduzieren daher vorzugsweise ihre Stoffwechselaktivität. Diese Strategie vermeidet die Entstehung von Nebenprodukten, die die mütterliche DNA schädigen und den zukünftigen Fortpflanzungserfolg beeinträchtigen können. Dies macht Eizellen besonders empfindlich gegenüber den Auswirkungen fehlgefalteter oder beschädigter Proteine.

„Im Gegensatz zu den Zehntausenden von Arbeiten zur Proteinaggregation in Neuronen ist die Art und Weise, wie Eizellen von Säugetieren mit der Proteinaggregation umgehen, jedoch im Wesentlichen unerforscht, obwohl sie das gleiche Problem haben, langlebig zu sein und sich nicht zu teilen“, erklärt Dr. Elvan Böke , Gruppenleiter des Programms Oozytenbiologie und Zellruhe am Center for Genomic Regulation und Autor der Studie.

„Wir wollten erforschen, wie Eizellen mit diesen fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen umgehen“, fügt Dr. Böke hinzu.

Patrouillierende „Aufräumtrupps“

Dr. Bökes Team unter der Leitung von Dr. Gabriele Zaffagnini begann damit, Tausende unreifer Eizellen, reifer Eizellen und früher Embryonen von erwachsenen Mäusen zu sammeln. Mithilfe spezieller Farbstoffe beobachteten sie in Echtzeit mithilfe einer Technik namens Live-Cell-Imaging, wie sich die Proteinaggregate verhalten. Sie verwendeten auch Elektronenmikroskopie, um einen genaueren Blick zu werfen und nanoskopische Details im Inneren der Zellen zu erkennen. Diese Arbeit dauerte fünfeinhalb Jahre.

Die Forscher entdeckten spezielle Strukturen in den Eizellen, die sie EndoLysosomal Vesikuläre Assemblies – kurz ELVAs – nannten. Diese Strukturen – es gibt etwa 50 pro Eizelle – wandern durch das Zytoplasma, wo sie Proteinaggregate einfangen und festhalten, wodurch sie unschädlich gemacht werden. Zellen haben viele subzelluläre Strukturen, die als Organellen bekannt sind und ähnliche Aufgaben erfüllen wie ein Organ im Körper. Die Forscher betrachten ELVAs als „Superorganellen“, da es sich um ein Netzwerk aus vielen verschiedenen Arten von Zellkomponenten handelt, die als eine Einheit zusammenarbeiten.

Die Studie enthüllte einen entscheidenden Moment während der Reifungsphase der Eizelle, nämlich wenn sich eine Eizelle in eine reife Eizelle verwandelt und sich auf den Eisprung und eine mögliche Befruchtung vorbereitet. In diesem Stadium beobachteten die Forscher, wie sich ELVAs zur Zelloberfläche bewegten und die Proteinaggregate abbauten, wodurch das Zytoplasma im Wesentlichen gründlich gereinigt wurde. Dies ist die erste Beobachtung der einzigartigen Strategie, die Eizellen anwenden, um Proteinaggregate loszuwerden.

Eine Eizelle muss bei der Befruchtung ihr gesamtes Zytoplasma an den Embryo spenden und kann es sich daher nicht leisten, dass sich Müll ansammelt, der ein existenzielles Risiko für ihre Funktion darstellen würde. In diesem Sinne sind ELVAs wie ein ausgeklügeltes Abfallentsorgungsnetzwerk oder eine Reinigungsmannschaft, die das Zytoplasma überwacht, um sicherzustellen, dass keine Aggregate frei schweben. ELVAs halten diese Aggregate in einer geschlossenen Umgebung, bis die Eizelle bereit ist, sie auf einen Schlag zu entsorgen. Es ist eine effektive und energieeffiziente Strategie.“

Dr. Gabriele Zaffagnini, Postdoktorandin, Center for Genomic Regulation

Proteinaggregate können zur Unfruchtbarkeit beitragen

Die Fruchtbarkeit nimmt mit zunehmendem Alter ab und eine schlechte Eizellenqualität ist die Hauptursache für weibliche Unfruchtbarkeit. Weltweit steigen auch die Unfruchtbarkeitsraten, wobei verzögerte Mutterschaft einer der Faktoren ist, die dazu beitragen. Zu verstehen, wie Eizellen gesund bleiben und warum diese Strategien mit zunehmendem Alter versagen, ist von entscheidender Bedeutung, um ungeklärte Ursachen für Unfruchtbarkeit zu verstehen und neue Behandlungsmöglichkeiten zu eröffnen.

Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass das Vorhandensein von Proteinaggregaten die Qualität sowohl der Eizelle als auch des Embryos beeinträchtigen könnte. Als die Forscher experimentell die Fähigkeit von ELVAs verhinderten, Proteinaggregate während des Reifungsprozesses der Eizelle abzubauen, führte dies zur Bildung defekter Eizellen. Als die Forscher eingriffen und die Embryonen „zwangen“, aggregierte Proteine ​​zu erben, konnten 3 von 5 (60 %) sehr frühe Entwicklungsstadien nicht abschließen.

„Viele Studien haben sich in der Vergangenheit auf einen kleinen Aspekt des Rückgangs der Eizellenqualität konzentriert, nämlich Meiose und Euploidie. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung von elftausend Embryotransfers hat jedoch gezeigt, dass der Rückgang der weiblichen Fruchtbarkeit mit zunehmendem Alter stark von anderen Faktoren beeinflusst wird: noch unbekannte Faktoren. Unsere Forschung eröffnet eine faszinierende zukünftige Richtung, um zu untersuchen, ob der Proteinabbau und Probleme bei seiner Regulierung in Eizellen den altersbedingten Rückgang der Embryonengesundheit erklären könnten“, schließt Dr. Böke.

Eine andere Art langlebiger Zellen, die sich nicht teilen, aber dennoch mit Proteinaggregaten zurechtkommen müssen, sind Neuronen. Die Ansammlung schädlicher Substanzen in diesen Zellen ist mit der Entstehung verschiedener Arten neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich Alzheimer, verbunden. Könnten ELVA-ähnliche Kompartimente auch in Neuronen und anderen Zelltypen existieren? Die Studie öffnet die Tür für zukünftige Forschungswege über den Bereich der Reproduktion hinaus.