In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Naturmedizinverwendeten Forscher eine ungezielte Metabolomics-Technik, um nach neuen Verbindungen und Signalwegen zu suchen, die zum verbleibenden Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) beitragen könnten.
Hintergrund
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind ein weltweites Gesundheitsproblem, wobei nur ein kleiner Teil des Risikos mit bekannten Risikofaktoren zusammenhängt. Trotz Durchbrüchen in der Therapie bleibt das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hoch, was auf das Vorhandensein weiterer nicht identifizierter Variablen hinweist.
Niacin, ein essentielles Vitamin in Grundnahrungsmitteln, ist bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen von entscheidender Bedeutung. Die Behandlungsgruppen hatten mittlere LDL-Werte <50 mg/dl, aber signifikante kardiovaskuläre Ereignisraten. Personen mit hohen Entzündungsmarkern haben ein erhöhtes Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken. Allerdings ist die Aufnahme von Niacin über die Nahrung aufgrund des zunehmenden Verzehrs von verarbeiteten Lebensmitteln und Fast Food gestiegen, was Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit von therapeutischem Niacin bei der Senkung des CVD-Risikos aufkommen lässt.
Über die Studie
In der vorliegenden Studie nutzten die Forscher ungezielte Massenspektrometrie-Technologie, um zirkulierende kleine Moleküle zu identifizieren, die das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ohne etablierte Risikofaktoren vorhersagen.
Die Forscher untersuchten klinische, genetische und mechanistische Zusammenhänge zwischen den terminalen Abbauprodukten von überschüssigem Niacin und dem Auftreten schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse (MACE). Sie führten ungezielte Metabolomics-Analysen an Nüchternplasma von stabilen Herzpatienten in einer prospektiven Entdeckungskohorte und von Probanden mit elektiven diagnostischen Herzuntersuchungen durch.
Die Forscher postulierten, dass der mutmaßliche MACE-verwandte Analyt mit m/z-Werten von 153 Da eine Kombination aus zwei gemeinsam eluierten Strukturisomeren sein könnte: dem N1-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid (oder 2PY)-Metaboliten und dem N1 -Methyl-4-pyridon-3-carboxamid (oder 4PY)-Metabolit. Sie synthetisierten beide Metabolitstandards chemisch und führten mehrere chemische Charakterisierungstests durch.
Das Team verwendete Flüssigchromatographie mit stabiler Isotopenverdünnung und Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS), um den Zusammenhang zwischen Strukturisomerkonzentrationen im Kreislauf und dem Risiko neu auftretender schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in zwei Validierungspopulationen zu untersuchen [United States (US) cohort of 2,331 individuals and the European cohort of 832 individuals]. Sie führten eine Sensitivitätsanalyse der Validierungskohortendaten durch, um Verwechslungen mit bekannten Risikovariablen zu berücksichtigen.
Die Forscher verwendeten einen Ansatz einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) und Metaanalysen, um die genetischen Determinanten der zirkulierenden 2PY- und 4PY-Spiegel zu untersuchen. Sie kombinierten die Studienergebnisse der Validierungskohorte der Vereinigten Staaten mit öffentlich verfügbaren zusammenfassenden Statistiken für 2PY- und 4PY-Stufen aus verschiedenen Datensätzen mit mehreren Abstammungen. Sie reduzierten die Acmsd-Expression in vivo, indem sie Mäusen ein lebertropisches Adeno-assoziiertes Virus (AAV) injizierten, das entweder eine kurze Haarnadel-RNA (shRNA), die auf Acmsd abzielt, oder eine durcheinandergemischte Kontroll-shRNA exprimierte, um direkt die Annahme zu testen, dass ACMSD die 2PY- und 4PY-Spiegel beeinflusst.
Die Forscher nutzten auch die Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR), um zu bestimmen, ob genetisch höhere 2PY- und 4PY-Werte kausal mit CVD-Ergebnissen verbunden sind. Sie führten funktionelle In-vitro- und In-vivo-Studien durch, um zu untersuchen, ob 2PY oder 4PY die VCAM-1-Expression auf Endothelzellen induzieren würden. Sie benutzten in vivo Methoden zur Untersuchung der unmittelbaren Auswirkungen von 2PY oder 4PY auf die arterielle VCAM-1-Expression und -Funktion.
Ergebnisse
Niacin-Metaboliten waren mit einem Anstieg schwerwiegender unerwünschter CVD-Ereignisse (MACEs) verbunden. Die chemische Produktion authentischer 2PY- und 4PY-Standards und zusätzliche chemische Charakterisierungstests zeigten, dass der MACE-assoziierte Blut-„Analyt“ mit m/z-Werten von 153 Da eine Kombination der koeluierenden Strukturisomere 2PY und 4PY mit derselben Elementzusammensetzung war.
In den US-amerikanischen und europäischen Validierungskohorten zeigten die serologischen 2PY- und 4PY-Werte einen Zusammenhang mit einem erhöhten dreijährigen Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse[angepassteHazardRatios(HRs)für2PYvon16bzw20;undfürden4PY-Metaboliten:19bzw20)Erhöhte4PY-WertestandenbeibeidenPersonenmitrelativerhaltenerundeingeschränkterNierenfunktionimmernochinengemZusammenhangmitderInzidenzdesRisikosschwerwiegenderunerwünschterkardiovaskulärerEreignisse[adjustedhazardratios(HRs)for2PYof16and20respectively;andforthe4PYmetabolite:19and20respectively)Elevated4PYlevelswerestillstronglyrelatedtotheincidenceofmajor-typeadversecardiovasculareventriskinbothpersonswithrelativelymaintainedandcompromisedrenalfunction
Eine Assoziationsstudie auf Phänomenebene der genetischen Variante rs10496731, die stark mit beiden Metabolitenspiegeln korreliert, ergab einen Zusammenhang mit dem löslichen Gefäßadhäsionsmolekül 1 (sVCAM-1). Eine Metaanalyse ergab einen Zusammenhang zwischen rs10496731 und sVCAM-1 bei 106.000 Personen, darunter 53.075 Frauen. Die Validierungsgruppe (974 Personen, 333 Frauen) zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der sVCAM-1-Expression und den Niacin-Metaboliten.
Die Verabreichung des 4PY-Metaboliten (aber nicht 2PY) in physiologischen Mengen erhöhte die VCAM-1-Expression und die Leukozytenadhäsion an den Gefäßendothelzellen bei murinen Tieren. Beide Niacin-Metaboliten standen im Zusammenhang mit dem verbleibenden Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Team schlug außerdem einen entzündungsabhängigen Mechanismus für den klinischen Zusammenhang zwischen dem 4PY-Metaboliten und schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen vor.
Die Studienergebnisse zeigten, dass zwei Endmetaboliten des Niacin- und NAD-Metabolismus, 2PY und 4PY, unabhängig von etablierten Risikofaktoren mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert sind. Beide Metaboliten sind genetisch mit Gefäßentzündungen verbunden, wobei eine Genvariation stark mit den zirkulierenden 2PY- und 4PY-Spiegeln sowie den sVCAM-1-Spiegeln assoziiert ist. Überschüssiges Niacin, insbesondere 4PY, ist mit einem erhöhten MACE-Risiko verbunden und kann über Entzündungswege zum verbleibenden Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen. Weitere Forschung ist erforderlich, um das Verständnis dieser Zusammenhänge zu verbessern.
