Exomsequenzierung entschlüsselt komplexe genetische Diagnosen bei Wachstumsstörungen

In einem Artikel veröffentlicht in der Zeitschrift für PädiatrieIn Brasilien beschriebene Forscher beschreiben den Fall eines neunjährigen Jungen, der mit mehreren Symptomen und sich überschneidenden Zuständen ins Krankenhaus eingeliefert wurde, die die Diagnose erschwerten, wie etwa Kleinwuchs, dünner Zahnschmelz (Zahnschmelzhypoplasie), mäßige geistige Behinderung und Sprachverzögerung , Asthma, leicht veränderter Blutzucker und eine Vorgeschichte von wiederkehrenden Infektionen im Säuglingsalter.

Mithilfe der Exom-Sequenzierung, bei der nur der proteinkodierende Teil des Genoms analysiert wird, suchte das Team nach genetischen Mutationen und fand sie darin GCK Und BCL11B. Als Ergebnis lautete die Diagnose monogener Diabetes und T-Zell-Anomalie-Syndrom, beides seltene Krankheiten. Die Identifizierung der genauen Ursache des Problems und die Entdeckung einer Blutzuckerveränderung hatten einen erheblichen Einfluss auf die Wahl der Behandlung.

Dies ist einer von sechs Fällen mit syndromalen Wachstumsstörungen mit mehreren genetischen Diagnosen (zwei oder mehr unterschiedliche genetische Erkrankungen bei demselben Patienten), die in dem Artikel beschrieben werden. Es handelt sich um eine Studie, die von Forschern der Medizinischen Fakultät der Universität von São Paulo (FM-USP) durchgeführt wurde ) mit Unterstützung von FAPESP.

Die Exomsequenzierung ist eine sehr nützliche Technologie, um die sogenannte diagnostische Odyssee zu verkürzen – den langen Weg, den Patienten mit seltenen oder komplexen Erkrankungen zurücklegen müssen, bis sie eine ordnungsgemäße Diagnose erhalten. Vor zehn Jahren verlangten private Labore 10.000 BRL. Der Preis ist mittlerweile auf 4.000 BRL gefallen [about USD 800]. Das ist immer noch viel Geld für einen Test, aber es hat sich als entscheidend für eine genaue Diagnose und Behandlung in solchen Fällen erwiesen.“

Alexander Augusto de Lima Jorge, letzter Autor des Artikels

Das Team sequenzierte die Exome von 115 Patienten mit syndromalen Wachstumsstörungen, die bisher unbekannte Ursachen hatten, und diagnostizierte 63 auf der Grundlage der genetischen Analyse; 9,5 % davon hatten eine Mehrfachdiagnose, weit mehr als in früheren Studien.

„Die Fälle betrafen zwei oder mehr seltene monogene Erkrankungen bei demselben Patienten. Solche Fälle sind sehr schwer zu diagnostizieren, insbesondere durch die klinische Beurteilung allein. Die Studie unterstreicht die Notwendigkeit, bei diesen Patienten umfassende genetische Tests wie die Sequenzierung des gesamten Exoms oder des gesamten Genoms einzusetzen.“ „Das ist die einzige Möglichkeit, die seltenen Krankheiten zu identifizieren, die solche Krankheitshäufigkeiten erklären“, sagte Lima Jorge.

Es gebe zahlreiche seltene Krankheiten, darunter auch Wachstumsstörungen, daher sei es naturgemäß schwierig, viele davon zu identifizieren, fügte er hinzu. Es wird angenommen, dass zwischen 5 und 10 % der Weltbevölkerung an einer seltenen Krankheit leiden.

Kleinwuchs oder Großwuchs sind keine Diagnose, sondern ein klinischer Befund. „Kleinwuchs kann eine äußere Ursache haben, etwa eine Infektion oder Unterernährung. Dennoch werden genetische Faktoren immer wichtig für das Wachstum sein. Bei gesunden Kindern mit Klein- oder Großwuchs als einziger Manifestation liegt wahrscheinlich eine polygene Basis vor.“ [where stature is influenced by several genetic variants]aber bei syndromalen Wachstumsstörungen, bei denen Klein- oder Großwuchs mit anderen Befunden wie geistiger Behinderung, Taubheit, Autismus-Spektrum-Störung oder Fehlbildung einhergeht, ist eine Veränderung in einem oder mehreren Genen wahrscheinlicher als Rechtfertigung für den beteiligten komplexen Phänotyp. “ sagte Lima Jorge.

Angesichts der Ergebnisse befürworten die Forscher die Anerkennung mehrerer genetischer Diagnosen als Möglichkeit bei komplexen Fällen von Wachstumsstörungen und eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung und genetische Beratung dieser Patienten anstelle des typischen Paradigmas, das eine einzige Diagnose erfordert alle Befunde erläutern.

In dem Artikel geben die Forscher an, dass die Entwicklung von Sequenzierungstechniken der nächsten Generation wie der Sequenzierung des gesamten Exoms oder des gesamten Genoms die Auswahl eines einzelnen Gens als Kandidat zur Erklärung eines Falles überflüssig gemacht hat. Dieser besondere Vorteil hat sich im Forschungsumfeld als nützlich erwiesen, um die Entdeckung neuer krankheitsassoziierter Gene zu fördern, die Untersuchung von Erkrankungen mit einem hohen Grad an genetischer Heterogenität voranzutreiben und die Versorgung von Patienten mit komplexen syndromalen Erkrankungen zu unterstützen, bei denen keine Diagnose möglich ist gewonnen durch traditionelle klinische und genetische Methoden.

Zu den von Lima Jorge genannten Herausforderungen gehören die hohen Kosten für Gentests und die Tatsache, dass die Exomsequenzierung bei der Diagnose komplexer Fälle eine Erfolgsquote von etwa 50 % aufweist. Mit anderen Worten: Etwa die Hälfte der Patienten, die einer solchen Analyse unterzogen werden, müssen weiterhin nach einer schlüssigen Diagnose suchen.