In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NaturForscher untersuchten die Faktoren, die die Zytokinfreisetzung beeinflussen, eine entscheidende Komponente der immunologischen Reaktion des Wirts.
Die schwere Pandemie des akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) machte die großen Unterschiede in den immunologischen Reaktionen zwischen Bevölkerungsgruppen deutlich, wobei Alter, Geschlecht und genetische Variablen alle eine entscheidende Rolle spielten. Bei der Therapie und Impfstoffentwicklung wird die immunologische Vielfalt jedoch häufig außer Acht gelassen. Das Forschungsprojekt Milieu Intérieur hat zum Verständnis der Immunhomöostase beigetragen, indem es die Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Zellzusammensetzung und Genetik auf die immunbezogenen Gentranskriptniveaus sowie die Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Rauchen und Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen auf Leukozyten quantitativ bewertet hat Verteilung im Blut. Weitere Studien könnten uns helfen, die Elemente besser zu verstehen, die Immunantworten beeinflussen, und wie sie sich auf die klinischen Ergebnisse auswirken.
Studie: Rauchen verändert die adaptive Immunität mit anhaltenden Auswirkungen. Bildnachweis: NeydtStock / Shutterstock
Über die Studie
In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher Umweltvariablen, die mit der Reaktion von Zytokinen auf die immunologische Aktivierung verbunden sind.
Das Team maß die Konzentrationen mehrerer Zytokine [C‐X‐C motif chemokine ligand 5 (CXCL5), colony-stimulating factor 2 (CSF2), interferon-gamma (IFNγ), interleukin-1 beta (IL-1β), IL-2, 6, 8, 10, 12p70, 13, 17, 23, and tumor necrosis factor (TNF)] nach 22 Stunden Vollblutstimulation mit 11 immunologischen Agonisten für 1.000 Spender des Milieu Intérieur-Projekts und in einem unstimulierten (Kontroll-)Zustand. Sie kategorisierten die Stimulationen als mikrobiell, viral, T-Lymphozyten-aktiviert und Zytokin.
Wärmekarten und Hauptkomponentenanalysen (PCA) von 13 Zytokinmolekülen, die in 12 immunologischen Stimulationen untersucht wurden, zeigten die einzelnen Zytokine, die durch jede unabhängige Erkrankung erzeugt wurden. Das Team führte hierarchische Clusterauswertungen der logarithmischen Mittelwertschwankungen der Zytokinspiegel durch, um Gruppen zu identifizieren, die den Stimulationstypen entsprechen.
Die Forscher stellten 136 Umwelt-, soziodemografische, ernährungsphysiologische und klinische Variablen aus den digitalen Fallberichtsformularen zusammen und testeten ihre Beziehungen zu Zytokinen, die bei jeder Stimulation induziert wurden, mithilfe von Likelihood-Ratio-Tests (LRTs) mit Alter, Versuchsreihe und Geschlecht als Kovariaten. Sie untersuchten auch das menschliche Leukozytenantigen (HLA) als Prädiktor für die Variabilität der Immunantwort, insbesondere bei Antigen-spezifischen Reaktionen. Das Team untersuchte, ob die Korrelationen zwischen Rauchen und Zytokinen bestehen blieben, wenn bestimmte Untergruppen zirkulierender Immunzellen in ihre Modelle einbezogen wurden, da diese Zellen mit Zytokinerhöhungen zusammenhängen. Sie bewerteten die biologischen Auswirkungen des Rauchens auf die Zytokinproduktion, berechneten die Effektgrößen für die Rauchervariablen in den linearen Modellen und bewerteten den Einfluss von 326 löslichen Proteinen in Seren von 400 Spendern.
Die Forscher untersuchten, ob epigenetische Signalwege zum Einfluss des Rauchens auf die adaptive Immunantwort beitragen. Sie analysierten die Methylierung von Desoxyribonukleinsäure (DNA) an mehr als 850.000 CpG-Stellen und untersuchten, ob die Werte den Zusammenhang zwischen Rauchen und Zytokinspiegeln nach SEB-Stimulation erklären könnten. Die Studie eignete sich besonders gut zur Identifizierung quantitativer Merkmalsorte (Response Protein Quantitative Trait Loci, pQTLs), da sie 5.699.237 hochwertige unterstellte Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) auf Beziehungen zu den durch jede Stimulation ausgelösten Zytokinen testete.
Ergebnisse
Das Team identifizierte Rauchen, eine latente CMV-Infektion und den Body-Mass-Index (BMI) als die wichtigsten Faktoren für die Variabilität der Zytokinreaktion. Rauchen beeinflusst die angeborenen und adaptiven Immunreaktionen, wobei der Einfluss auf die angeborenen Reaktionen nach dem Aufhören abnimmt und mit den Serumspiegeln des karzinoembryonalen Antigen-bezogenen Zelladhäsionsmoleküls 6 (CEACAM6) verbunden ist. Der Einfluss auf die adaptiven Reaktionen hält jedoch noch lange nach der Raucherentwöhnung an und ist mit dem epigenetischen Gedächtnis verbunden.
In der Studie wurden elf Faktoren hervorgehoben, die mit einem oder mehreren Zytokinen bei den Immunstimulationen zusammenhängen, wobei der BMI am häufigsten vorkommt. Raucherbedingte Faktoren standen im Zusammenhang mit Interleukin-2 und Interleukin-13 (adaptive Immunität) bei Staphylococcus aureus-Enterotoxin-B-Superantigen (SEB), Anti-Cluster-of-Differenzierungs-3- (Anti-CD3) und Anti-CD28-Immunstimulationen sowie CXCL5-Folge Escherichia coli Infektionen oder angeborene immunologische Stimulationen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Rauchen Entzündungen verursacht und die Immunität gegen bakterielle Infektionen verringert.
Eine latente Cytomegalovirus-Infektion war mit TNF-, CSF2- und IFNγ-Zytokinen verbunden, die von adaptiven Immunzellen sezerniert wurden. BMI-bezogene Faktoren standen im Zusammenhang mit CXCL5 nach einer Immunstimulation durch Bacillus Calmette-Guérin (BCG), und Interleukin-2 nach SEB-Stimulation zeigte eine Dysregulation der Adipositas. Das Team fand keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MH) Klasse II, DQ Beta 1 und HLA.DBQ1.1P und IL-6 in der Kontrollbedingung.
Die Studie ergab 2.416 CpG-Positionen, die mit dem Rauchen in der Milieu Intérieur-Stichprobe in Zusammenhang stehen, wobei 129 signifikant mit IL-2 bei der SEB-Stimulation assoziiert sind. Allerdings hoben 11 CpGs den Zusammenhang zwischen Rauchen und IL-2 und IL-13 auf. Aktuelle Raucher hatten eine geringere DNA-Methylierung als Nichtraucher, ehemalige Raucher hatten jedoch einen mittleren Methylierungsgrad. Die Anzahl der gerauchten Jahre, die Gesamtzahl der gerauchten Zigaretten und die IL-2-Spiegel bei der SEB-Stimulation standen in negativem Zusammenhang mit der DNA-Methylierung, obwohl die Anzahl der Jahre nach dem Rauchen typischerweise positiv korrelierte.
Insgesamt identifizierten die Studienergebnisse drei neue Faktoren, nämlich Raucherstatus, latente CMV-Infektion und BMI, die mit der Variabilität der Zytokinsekretion nach einer immunologischen Stimulation verbunden sind. Diese Merkmale können klinische Konsequenzen für das Risiko einer Ansteckung mit Infektionen, Krebs oder Autoimmunerkrankungen haben. Raucher haben nach der bakteriellen Aktivierung eine verstärkte Entzündungsreaktion, die nach dem Aufhören sofort abnimmt. Die Auswirkungen auf die adaptive Immunität halten jedoch noch Jahre nach dem Absetzen an. Der Zusammenhang zwischen Rauchen und langlebigen B- und T-Zell-Untergruppen und DNA-Methylierung birgt das Potenzial für langfristige Konsequenzen in der adaptiven Reaktion.
