Neue epigenetische Uhren erfinden die Art und Weise, wie wir das Alter messen, neu

Was lässt uns altern? Neue von Forschern entwickelte „Uhren“ könnten dabei helfen, Antworten zu finden. Forscher des Brigham and Women's Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, stellen eine neue Form der epigenetischen Uhr vor – ein maschinelles Lernmodell, das das biologische Alter anhand der DNA-Struktur vorhersagen soll.

Das neuartige Modell unterscheidet zwischen genetischen Unterschieden, die das Altern verlangsamen und beschleunigen, sagt das biologische Alter voraus und bewertet Anti-Aging-Interventionen mit erhöhter Genauigkeit. Die Ergebnisse werden veröffentlicht in Naturalterung.

„Frühere Uhren untersuchten die Beziehung zwischen Methylierungsmustern und Merkmalen, von denen wir wissen, dass sie mit dem Altern zusammenhängen, aber sie sagen uns nicht, welche Faktoren dazu führen, dass der Körper schneller oder langsamer altert. Wir haben die erste Uhr geschaffen, die zwischen Ursache und Wirkung unterscheidet.“ sagte der korrespondierende Autor Vadim Gladyshev, Ph.D., ein leitender Forscher in der Abteilung für Genetik am BWH. „Unsere Uhren unterscheiden zwischen Veränderungen, die den Alterungsprozess beschleunigen und ihm entgegenwirken, um das biologische Alter vorherzusagen und die Wirksamkeit von Alterungsinterventionen zu beurteilen.“

Alterungsforscher erkennen seit langem den Zusammenhang zwischen der DNA-Methylierung – Veränderungen unserer genetischen Struktur, die die Genfunktion beeinflussen – und ihrem Einfluss auf den Alterungsprozess. Insbesondere sind bestimmte Regionen unserer DNA, sogenannte CpG-Stellen, stärker mit dem Altern verbunden. Während Lebensstilentscheidungen wie Rauchen und Ernährung die DNA-Methylierung beeinflussen, wirkt sich dies auch auf unsere genetische Vererbung aus, was erklärt, warum Personen mit ähnlichem Lebensstil unterschiedlich schnell altern können.

Bestehende epigenetische Uhren sagen das biologische Alter (das tatsächliche Alter unserer Zellen und nicht das chronologische) mithilfe von DNA-Methylierungsmustern voraus. Bisher gibt es jedoch keine Uhren, die zwischen Methylierungsunterschieden, die biologische Alterung hervorrufen, und solchen, die einfach mit dem Alterungsprozess zusammenhängen, unterschieden haben.

Anhand eines großen genetischen Datensatzes führte der Erstautor Kejun (Albert) Ying, ein Doktorand im Gladyshev-Labor, eine epigenomweite Mendelsche Randomisierung (EWMR) durch, eine Technik zur Randomisierung von Daten und zur Feststellung eines Kausalzusammenhangs zwischen DNA-Struktur und beobachtbaren Merkmalen. auf 20.509 CpG-Standorten, die für acht altersbedingte Merkmale verantwortlich sind.

Zu den acht altersbezogenen Merkmalen gehörten Lebensspanne, extreme Langlebigkeit (definiert als Überleben über das 90. Perzentil hinaus), Gesundheitsspanne (Alter beim ersten Auftreten einer schweren altersbedingten Krankheit) und Gebrechlichkeitsindex (ein Maß für die Gebrechlichkeit einer Person basierend auf der Anhäufung von Gesundheit). Defizite während ihrer Lebensspanne), selbst eingeschätzte Gesundheit und drei umfassende altersbezogene Messungen, die Familiengeschichte, sozioökonomischen Status und andere Gesundheitsfaktoren einbeziehen.

Unter Berücksichtigung dieser Merkmale und der damit verbundenen DNA-Stellen entwickelte Ying drei Modelle: CausAge, eine allgemeine Uhr, die das biologische Alter auf der Grundlage kausaler DNA-Faktoren vorhersagt, sowie DamAge und AdaptAge, die nur schädliche oder schützende Veränderungen umfassen. Anschließend analysierten die Forscher Blutproben von 7.036 Personen im Alter von 18 bis 93 Jahren aus der „Generation Scotland Cohort“ und trainierten ihr Modell schließlich auf Daten von 2.664 Personen in der Kohorte.

Mit diesen Daten entwickelten Forscher eine Karte, die menschliche CpG-Stellen lokalisiert, die biologische Alterung verursachen. Diese Karte ermöglicht es Forschern, altersverursachende Biomarker zu identifizieren und zu bewerten, wie verschiedene Interventionen die Langlebigkeit fördern oder das Altern beschleunigen.

Wissenschaftler testeten die Gültigkeit ihrer Uhren anhand von Daten, die von 4.651 Personen im Rahmen der Framingham Heart Study und der Normative Aging Study gesammelt wurden. Sie fanden heraus, dass DamAge mit unerwünschten Folgen, einschließlich Mortalität, und AdaptAge mit der Langlebigkeit korrelierte, was darauf hindeutet, dass altersbedingte Schäden zum Sterberisiko beitragen, während schützende Veränderungen der DNA-Methylierung zu einer längeren Lebensdauer beitragen können.

Als nächstes testeten sie die Fähigkeit der Uhren, das biologische Alter zu bestimmen, indem sie Stammzellen umprogrammierten (spezielle Zellen wie Hautzellen in einen jüngeren, weniger definierten Zustand zurückverwandeln, in dem sie sich zu verschiedenen Zelltypen im Körper entwickeln können). Bei der Anwendung der Uhren auf die neu transformierten Zellen nahm DamAge ab, was auf eine Verringerung altersbedingter Schäden während der Neuprogrammierung hindeutet, während AdaptAge kein bestimmtes Muster zeigte.

Schließlich testete das Team die Leistung ihrer Uhren in biologischen Proben von Patienten mit verschiedenen chronischen Erkrankungen, darunter Krebs und Bluthochdruck, sowie in Proben, die durch Lebensstilentscheidungen wie das Rauchen von Zigaretten beschädigt wurden. Bei Erkrankungen, die mit altersbedingten Schäden einhergehen, nahm DamAge kontinuierlich zu, während AdaptAge abnahm, wodurch schützende Anpassungen effektiv erfasst wurden.

„Altern ist ein komplexer Prozess, und wir wissen immer noch nicht, welche Interventionen dagegen tatsächlich wirken“, sagte Gladyshev. „Unsere Ergebnisse stellen einen Fortschritt für die Alterungsforschung dar und ermöglichen es uns, das biologische Alter genauer zu quantifizieren und die Fähigkeit neuartiger Alterungsinterventionen zur Verlängerung der Lebenserwartung zu bewerten.“