Forscher identifizieren vom Proteasom produzierte Peptide, die beschädigte Proteine ​​abbauen

Das Abfallsystem lebender Zellen, das Proteasom, zerkleinert nicht nur ungenutzte oder beschädigte Proteine, es unterstützt auch das Immunsystem, indem es viral infizierte oder krebsbefallene Zellen erkennt, indem es Proteinfragmente, sogenannte Immunpeptide, produziert.

In einer internationalen Zusammenarbeit haben Forscher um Juliane Liepe vom Max-Planck-Institut (MPI) für multidisziplinäre Wissenschaften nun den Proteinabbau durch das Proteasom im Labor simuliert und die dabei entstehenden Peptide identifiziert und quantifiziert. Der resultierende Datensatz könnte in Zukunft dabei helfen, Immunpeptide vorherzusagen und neue Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten oder Krebs zu entwickeln.

Die Forschung wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

Kreislaufwirtschaft und Recycling sind heutzutage heiße Themen. Was in unserem Alltag oft nicht rund läuft, haben lebende Zellen bereits perfektioniert. Das Proteasom – die zelluläre Recyclinganlage – baut Proteine ​​ab, die nicht mehr benötigt werden oder defekt sind. Die entstehenden Peptide können dann als Bausteine ​​für neue Proteine ​​verwendet oder an die Zelloberfläche gebracht werden, wo sie als „Signalflaggen“ für unser Immunsystem dienen.

Bestimmte Immunzellen prüfen, ob diese Peptid-„Flaggen“ körpereigene oder fremde sind. „Sie erkennen die unbekannten Peptide und wissen: Hier stimmt etwas nicht! Zellen unseres Immunsystems können so zwischen gesunden und infizierten oder krebsartigen Zellen unterscheiden“, erklärt Juliane Liepe, Forschungsgruppenleiterin am MPI für multidisziplinäre Wissenschaften. Das Immunsystem kann dann die infizierten oder Krebszellen zerstören.

Recycling im Fokus

Das Proteasom zerlegt Proteine ​​jedoch nicht nur in kleinere Peptide. Es können auch mehrere davon wieder zusammengesetzt werden. Dieser Vorgang wird Peptidspleißen genannt. Eine beträchtliche Anzahl der dem Immunsystem präsentierten Peptide sind solche gespleißten Varianten.

Die Forschungsgruppe Quantitative und Systembiologie von Liepe interessiert sich insbesondere dafür, welche gespleißten Peptide zur Immunabwehr beitragen und nach welchen Regeln das Proteasom sie erzeugt. „Wenn wir zum Beispiel die gespleißten Tumorpeptide kennen, die Krebszellen dem Immunsystem präsentieren, könnte es möglich sein, diese in Zukunft für Immuntherapien zu nutzen. Dazu müssen wir wissen, welche spezifischen Peptide das Proteasom produziert und welche Bedeutung sie haben.“ Bär“, erklärt der Bioinformatiker.

Um den Prozess des Peptidspleißens besser zu verstehen, zeigten die Forscher anhand von Laborexperimenten, wie das Proteasom ganze Proteine ​​abbaut, und bestimmten die produzierten Peptide qualitativ und quantitativ.

Für dieses umfangreiche Projekt arbeitete das Forschungsteam eng mit Wissenschaftlern des Francis Crick Institute und des King's College London (UK), der National University of Singapore sowie Teams um Stefan Becker, Ashwin Chari und Henning Urlaub am MPI zusammen. Gemeinsam konnten sie den größten bekannten Datensatz von Peptiden generieren, die das Proteasom unter Laborbedingungen aus Proteinen produziert.

Neben biochemischen Experimenten und Methoden der Massenspektrometrie nutzten die Forscher rechnerische Methoden, die teilweise auf maschinellem Lernen basieren. „Wir haben unter anderem neue Computerprogramme entwickelt, um nicht-gespleißte und gespleißte Peptide zu identifizieren und zu quantifizieren“, beschreibt Liepe.

Überhaupt nicht zufällig

Mithilfe ihrer Daten haben die Wissenschaftler einige Geheimnisse des Proteasoms gelüftet. Weder das Schneiden noch das Spleißen von Peptiden geschieht zufällig. „Wir haben herausgefunden, dass das Proteasom bestimmte Proteinbereiche bevorzugt verarbeitet“, erklärt Michele Mishto, Leiterin der Londoner Forschungsgruppe.

„Das liegt zum Teil daran, dass das Proteasom bestimmte Sequenzen von Proteinbestandteilen bevorzugt“, berichtet Wai Tuck Soh.

„Wir haben auch klare Merkmale entdeckt, die gespleißte von nicht gespleißten Peptiden unterscheiden“, fügt Hanna Rötschke hinzu, die – neben Soh und John Cormican – Erstautorin der in veröffentlichten Arbeit ist Naturkommunikation.

„Wenn wir wissen, wie das Proteasom Immunpeptide erzeugt, können wir das Spleißen von Peptiden vorhersagen. Diese Vorhersagen könnten in Zukunft wiederum dazu beitragen, neuartige Impfstoffe gegen Krebs oder Infektionskrankheiten zu entwickeln“, sagt Liepe.