„Neue Antibiotika mithilfe von KI entdeckt!“
So lauteten die Schlagzeilen im Dezember 2023, als MIT-Forscher eine neue Klasse von Antibiotika ankündigten, die den arzneimittelresistenten Superkeim Methicillin-resistent ausrotten könnten Staphylococcus aureus (MRSA) bei Mäusen.
Die auf Deep Learning basierende Studie war ein bedeutender Durchbruch. Seit den 1960er Jahren sind nur wenige neue Antibiotika auf den Markt gekommen, und insbesondere dieses könnte im Kampf gegen das schwer zu behandelnde MRSA, an dem in den Vereinigten Staaten jährlich mehr als 10.000 Menschen sterben, von entscheidender Bedeutung sein.
Aber so bemerkenswert die Entdeckung des Antibiotikums auch war, es ist möglicherweise nicht der einflussreichste Teil dieser Studie.
Die Forscher verwendeten eine Methode namens erklärbare künstliche Intelligenz (KI), die den Denkprozess der KI enthüllt, der manchmal auch als Black Box bezeichnet wird, weil er dem Benutzer verborgen bleibt. Ihre Arbeit in diesem aufstrebenden Bereich könnte für die Entwicklung neuer Arzneimittel von entscheidender Bedeutung sein.
„Natürlich halten wir den Aspekt der Antibiotika-Entdeckung für sehr wichtig“, sagte Felix Wong, PhD, Mitautor der Studie und Postdoktorand am Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, Massachusetts. „Aber ich denke, genauso wichtig, oder vielleicht sogar noch wichtiger, ist unsere Methode, die Black Box zu öffnen.“
Die Blackbox wird in komplexen Modellen des maschinellen Lernens allgemein als undurchdringlich angesehen, und das stellt im Bereich der Arzneimittelforschung eine Herausforderung dar.
„Ein großer Engpass bei der KI-ML-gesteuerten Arzneimittelentwicklung besteht darin, dass niemand weiß, was zum Teufel vor sich geht“, sagte Wong. Modelle verfügen über so mächtige Architekturen, dass ihre Entscheidungsfindung rätselhaft ist.
Forscher geben Daten ein, etwa Patientenmerkmale, und das Modell sagt aus, welche Medikamente wirksam sein könnten. Aber die Forscher haben keine Ahnung, wie das Modell zu seinen Vorhersagen kam – bis jetzt.
Was die Forscher taten
Wong und seine Kollegen untersuchten zunächst 39.000 Verbindungen auf antibiotische Aktivität gegen MRSA. Sie speisten Informationen über die chemischen Strukturen und die antibiotische Aktivität der Verbindungen in ihr maschinelles Lernmodell ein. Damit „trainierten“ sie das Modell, um vorherzusagen, ob eine Verbindung antibakteriell ist.
Als nächstes nutzten sie zusätzliches Deep Learning, um das Feld einzugrenzen und für den Menschen giftige Verbindungen auszuschließen. Anschließend untersuchten sie mithilfe ihrer verschiedenen Modelle 12 Millionen kommerziell erhältliche Verbindungen. Fünf Klassen erwiesen sich als wahrscheinliche MRSA-Kämpfer. Weitere Tests von 280 Verbindungen aus den fünf Klassen führten zu den Endergebnissen: Zwei Verbindungen aus derselben Klasse. Beide reduzierten die MRSA-Infektion in Mausmodellen.
Wie hat der Computer diese Verbindungen gekennzeichnet? Die Forscher versuchten, diese Frage zu beantworten, indem sie herausfanden, nach welchen chemischen Strukturen das Modell gesucht hatte.
Eine chemische Struktur kann „gestutzt“ werden – das heißt, Wissenschaftler können bestimmte Atome und Bindungen entfernen, um eine zugrunde liegende Unterstruktur freizulegen. Die MIT-Forscher verwendeten die Monte-Carlo-Baumsuche, einen häufig verwendeten Algorithmus beim maschinellen Lernen, um auszuwählen, welche Atome und Bindungen herausgeschnitten werden sollen. Anschließend fügten sie die beschnittenen Unterstrukturen in ihr Modell ein, um herauszufinden, wer wahrscheinlich für die antibakterielle Aktivität verantwortlich war.
„Die Hauptidee besteht darin, dass wir genau bestimmen können, welche Unterstruktur einer chemischen Struktur ursächlich ist und nicht nur mit einer hohen Antibiotikaaktivität zusammenhängt“, sagte Wong.
Dies könnte neue „designgesteuerte“ oder generative KI-Ansätze vorantreiben, bei denen diese Unterstrukturen zu „Ausgangspunkten für die Entwicklung völlig unsichtbarer, beispielloser Antibiotika“ werden, sagte Wong. „Das ist eine der wichtigsten Anstrengungen, an der wir seit der Veröffentlichung dieses Papiers gearbeitet haben.“
Im weiteren Sinne könnte ihre Methode laut Wong zu Entdeckungen in Medikamentenklassen führen, die über Antibiotika hinausgehen, etwa bei Virostatika und Krebsmedikamenten.
„Dies ist die erste große Studie, die ich gesehen habe und die versucht, Erklärbarkeit in Deep-Learning-Modelle im Zusammenhang mit Antibiotika zu integrieren“, sagte César de la Fuente, PhD, Assistenzprofessor an der University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, dessen Labor beschäftigt sich seit 5 Jahren mit KI für die Entdeckung von Antibiotika.
„Es ist so, als würde man mit einer Lupe in die Blackbox gehen und herausfinden, was dort tatsächlich passiert“, sagte de la Fuente. „Und das wird Möglichkeiten eröffnen, diese verschiedenen Schritte zu nutzen, um bessere Medikamente herzustellen.“
Wie erklärbare KI die Medizin revolutionieren könnte
In Studien zeigt erklärbare KI ihr Potenzial, auch klinische Entscheidungen zu treffen – indem sie Hochrisikopatienten kennzeichnet und Ärzten mitteilt, warum diese Berechnung durchgeführt wurde. Die Forscher der University of Washington haben die Technologie genutzt, um vorherzusagen, ob ein Patient während einer Operation an Hypoxämie leiden wird, und haben dabei aufgezeigt, welche Merkmale zur Vorhersage beigetragen haben, etwa der Blutdruck oder der Body-Mass-Index. In einer anderen Studie wurde erklärbare KI eingesetzt, um Rettungsdienstleistern und Notaufnahmeärzten dabei zu helfen, die Zeit zu optimieren – beispielsweise durch die schnellere Identifizierung von Traumapatienten mit hohem Risiko für eine akute traumatische Koagulopathie.
Ein entscheidender Vorteil der erklärbaren KI ist ihre Fähigkeit, Modelle des maschinellen Lernens auf Fehler zu überprüfen, sagte Su-In Lee, PhD, ein Informatiker, der die UW-Forschung leitete.
Beispielsweise deutete ein Forschungsschub während der Pandemie darauf hin, dass KI-Modelle eine COVID-19-Infektion anhand von Röntgenaufnahmen des Brustkorbs vorhersagen könnten. Lees Forschung nutzte erklärbare KI, um zu zeigen, dass viele der Studien nicht so genau waren, wie sie behaupteten. Ihr Labor zeigte, dass die Entscheidungen vieler Modelle nicht auf Pathologien, sondern auf anderen Aspekten wie Lateralitätsmarkierungen in den Ecken von Röntgenstrahlen oder von Patienten getragenen medizinischen Geräten (wie Herzschrittmachern) beruhten. Sie wandte die gleiche Modellprüfungstechnik auf KI-gestützte Dermatologiegeräte an und untersuchte die fehlerhafte Argumentation in deren Melanomvorhersagen.
Erklärbare KI beginnt auch, die Arzneimittelentwicklung zu beeinflussen. Eine von Lee geleitete Studie aus dem Jahr 2023 erläuterte damit, wie man ergänzende Medikamente für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie basierend auf dem Differenzierungsgrad von Krebszellen auswählt. Und in zwei weiteren Studien zur Identifizierung von Alzheimer-Therapiezielen „spielte erklärbare KI eine Schlüsselrolle bei der Identifizierung des Treiberpfads“, sagte sie.
Derzeit erfordert die Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) kein Verständnis des Wirkmechanismus eines Arzneimittels. Aber das Thema wird häufiger angesprochen, unter anderem auf der Health Regulatory Policy Conference im Dezember an der Jameel Clinic des MIT. Und vor etwas mehr als einem Jahr sagte Lee voraus, dass der FDA-Zulassungsprozess eine erklärbare KI-Analyse beinhalten würde.
„Ich habe nicht gezögert“, sagte Lee zu ihrer Vorhersage. „Das haben wir im Jahr 2023 nicht gesehen, deshalb werde ich nicht behaupten, dass ich Recht hatte, aber ich kann zuversichtlich sagen, dass wir in diese Richtung vorankommen.“
Was kommt als nächstes?
Die MIT-Studie ist Teil des Antibiotics-AI-Projekts, einem siebenjährigen Projekt zur Nutzung von KI zur Entwicklung neuer Antibiotika. Phare Bio, eine gemeinnützige Organisation, die von MIT-Professor Dr. James Collins und anderen gegründet wurde, wird klinische Tests mit den Antibiotika-Kandidaten durchführen.
Auch mit der Unterstützung der KI ist es noch ein weiter Weg bis zur klinischen Zulassung.
Aber zu wissen, welche Elemente zur Wirksamkeit eines Kandidaten gegen MRSA beitragen, könnte den Forschern helfen, wissenschaftliche Hypothesen zu formulieren und eine bessere Validierung zu entwerfen, bemerkte Lee. Mit anderen Worten: Durch den Einsatz erklärbarer KI könnten sie für den Erfolg klinischer Studien besser aufgestellt sein.
