Bei vielen Krebsarten, wie zum Beispiel Eierstockkrebs, tötet jede Runde der Chemotherapie die Mehrheit der Krebszellen ab, während eine kleine Population von ihnen die Behandlung überlebt. Diese Zellen sind in der Regel resistenter gegen den nächsten Therapiezyklus und können daher zu einem tödlichen, behandlungsresistenten Tumor heranwachsen.
In einer kürzlich in Nature Communications veröffentlichten Studie wollten Forscher der Universität Helsinki bereits vor der Behandlung wissen, wie sich diese kleine Population überlebender Zellen von den anderen, empfindlicheren Zellen unterscheidet. Um diese zelluläre Zeitreise zu ermöglichen, entwickelten sie ReSisTrace, eine Methode, die sich die Ähnlichkeit von Schwesterzellen zunutze macht, um bereits bestehende Behandlungsresistenzen bei Krebs zurückzuverfolgen.
Kennzeichnung von Krebszellen mit genetischen Barcodes
„In ReSisTrace kennzeichnen wir Krebszellen eindeutig mit genetischen Barcodes und ermöglichen ihnen, sich einmal zu teilen, sodass wir zwei identische Schwesterzellen erhalten, die denselben Barcode haben. Anschließend analysieren wir vor der Behandlung die Einzelzell-Genexpression der Hälfte der Zellen. während wir die andere Hälfte mit Chemotherapie oder einer anderen Krebsbehandlung behandeln. Anhand der überlebenden Zellen können wir die Barcodes resistenter Zellen identifizieren. Mithilfe ihrer vor der Behandlung analysierten Schwesterzellen können wir herausfinden, wie sich die Zellen, die die Behandlung überleben, unterscheiden die vorempfindlichen Zellen und deckt so die bereits bestehenden Resistenzzustände auf“, sagt Jun Dai, Doktorand in Anna Vähärautios Gruppe, der die Methode zur Verfolgung von Schwesterzellen entwickelt hat.
Die Methode wurde angewendet, um resistente Zellzustände gegen Chemotherapie, gezielte Therapie oder angeborene Immunität bei hochgradigem serösem Eierstockkrebs aufzudecken.
„Wir fanden heraus, dass Gene, die mit Proteostase und mRNA-Überwachung verbunden sind, wichtig sind, um eine bereits bestehende Behandlungsresistenz zu erklären. Interessanterweise fanden wir heraus, dass ein DNA-Reparaturmangel, der bei Eierstockkrebs sehr häufig vorkommt, diese Zellen nicht nur gegenüber Chemotherapie und PARP-Inhibitoren, sondern auch gegenüber sensibilisiert.“ NK-Tötung“, sagt Shuyu Zheng, ein Doktorand aus Jing Tangs Gruppe, der die rechnerische Analyse leitete.
Das Labor von Associate Professor Jing Tang nutzte dann die aufgedeckten Veränderungen der Genexpression, um kleine Moleküle vorherzusagen, die die Zellen von einem resistenten Zustand in einen empfindlichen Zustand versetzen könnten.
„Wir haben eine Berechnungsmethode entwickelt, um die Resistenzzustände mit den durch ein Medikament verursachten Genexpressionsänderungen zu korrelieren. Wenn ein Medikament die Genexpressionsprofile der resistenten Zellen umkehren kann, kann es im Idealfall als potenzieller Treffer zur Überwindung der Resistenz angesehen werden.“ , sagt außerordentlicher Professor Jing Tang und Teamleiter im Systemonkologie-Forschungsprogramm der Universität Helsinki.
Forscher fanden heraus, dass die meisten der vorhergesagten kleinen Moleküle tatsächlich die Genexpressionsmuster von Krebszellen in Richtung empfindlicher Zustände veränderten. Am wichtigsten ist, dass Krebszellen nach Zugabe dieser Medikamente deutlich empfindlicher auf Carboplatin, PARP-Inhibitor oder NK-Abtötung reagierten, was zeigt, dass die von ReSisTrace identifizierten Vorresistenzzustände funktionell relevant und zielgerichtet waren.
„Unser neuartiger experimentell-rechnerischer Ansatz nutzt wirklich die Leistungsfähigkeit der Einzelzell-Omics und der pharmakologischen Datenintegration“, fasst außerordentlicher Professor Jing Tang zusammen.
Weit verbreitete Methode zur Identifizierung und Bekämpfung bereits bestehender resistenter Zellzustände bei verschiedenen Krebsarten
Die von uns entwickelte Methode deckt die Merkmale von Zellen auf, die in Zukunft gegen Krebsbehandlungen resistent werden, indem Zellzustand und -schicksal bei der Auflösung von Schwesterzellen gekoppelt werden. Es ist weit verbreitet, um bereits bestehende resistente Zellzustände bei verschiedenen Krebsarten sowie gegen verschiedene Behandlungsmodalitäten, einschließlich Immuntherapien, zu identifizieren und gezielt anzugehen. Unser Ansatz ebnet den Weg für die Entwicklung sequenzieller Krebstherapien, die Resistenzen blockieren können, bevor sie überhaupt entstehen.“
Anna Vähärautio, K. Albin Johansson Cancer Research Fellow, Stiftung des Finnischen Krebsinstituts und Teamleiterin im Systemonkologie-Forschungsprogramm der Universität Helsinki
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Dai, J., et al. (2024). Rückverfolgung der präparierten Resistenz bei Krebs über Schwesterzellen. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-024-45478-7.
