Studie enthüllt versteckte inaktive Form des p38a-Proteins

Das p38a-Protein, ein Schlüsselenzym bei der Regulierung verschiedener Zellfunktionen, spielt bei einigen Krankheiten, darunter Krebs, chronischen Entzündungen und neurodegenerativen Erkrankungen, eine entscheidende Rolle. Seit der Entdeckung von p38a haben verschiedene Pharmaunternehmen und zahlreiche Forschungsgruppen erhebliche Anstrengungen unternommen, um Inhibitoren dieses Proteins zu entwickeln. Die Ergebnisse haben jedoch nicht die Erwartungen erfüllt, die man an die Entwicklung von Arzneimitteln gestellt hatte.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Maria Macias und Dr. Angel R. Nebreda, beide ICREA-Forscher am IRB Barcelona, ​​​​hat herausgefunden, dass p38a eine bisher nicht beschriebene Konformation annimmt. Kurz gesagt, sie haben eine neue „oxidierte“ Form entdeckt, in der eine Disulfidbrücke entsteht. Abhängig vom Redoxzustand der Zelle würde das Protein diese Form vorübergehend annehmen. Diese neue Form von p38a, die in der Zeitschrift beschrieben wurde Naturkommunikationerlaubt keine Bindung mit Aktivatoren oder Substraten und kann daher seine charakteristischen Funktionen nicht erfüllen. Dieser Prozess ist jedoch reversibel und die Proteinfunktion wird unter reduzierenden Bedingungen wiederhergestellt.

Die Identifizierung einer neuen Form von p38a könnte frühere Schwierigkeiten bei der Entwicklung wirksamer p38a-Inhibitoren erklären, da sich die Studien bisher auf reduzierte Konformationen konzentrierten. „Unsere Ergebnisse eröffnen neue Wege für die Entwicklung therapeutischer Verbindungen, die die Aktivität von p38a präziser modulieren.“

Dr. Maria Macias, ICREA-Forscherin und Leiterin des Labors zur strukturellen Charakterisierung makromolekularer Baugruppen am IRB Barcelona

Eine oxidierte Form und eine reduzierte Form

Die Proteindatenbank enthält 357 Strukturen des p38a-Proteins, aber sie entsprechen alle seiner reduzierten Form – der einzigen, die bisher bekannt ist. Das Vorherrschen dieser Form ist möglicherweise auf die Vorherrschaft experimenteller Bedingungen zurückzuführen, die Reduktionsmittel in den durchgeführten Strukturstudien einbeziehen. In der in dieser Studie beschriebenen oxidierten Form wird eine Disulfidbrücke aufgebaut, die eine Konformationsänderung erzwingt und den Zugang zur Bindungsstelle von Aktivatoren und Substraten blockiert. Es handelt sich also um eine neue inaktive Form von p38a, die unter bestimmten zellulären Bedingungen vorhanden wäre.

„Die Untersuchung von Kinasen in ihren oxidierten Formen ist aufgrund des Einflusses von oxidativen Stressbedingungen und der Vergänglichkeit dieser Formen in der zellulären Umgebung komplex“, erklären Dr. Joan Pous und Pau Martin Malpartida sowie der Doktorand Blazej Baginski, Erstautoren der Studie. „Der Schlüssel zu einer wirksamen Bekämpfung aus pharmakologischer Sicht könnte jedoch in diesen Formen liegen“, schließen sie.

Ein vielversprechender Ansatz

Diese neue Form veranschaulicht einen Wirkungsmechanismus von p38a, der durch den zellulären Redoxzustand reguliert wird, und erklärt damit die bisher beschriebenen biochemischen Beobachtungen, die jedoch keiner strukturellen molekularen Grundlage entbehren.

In zukünftigen Arbeiten werden sich die Forscher auf die Erforschung neuer Interaktionshohlräume konzentrieren, die in der oxidierten Form auftreten, da diese dazu beitragen können, das Protein zu inaktivieren, ohne das katalytische Zentrum zu beeinträchtigen, und dadurch an Spezifität zu gewinnen.

Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Modesto Orozco am IRB Barcelona und der Universität Barcelona sowie Nostrum Biodiscovery entwickelt. Die Arbeit wurde vom spanischen Ministerium für Wissenschaft und Innovation (MICINN), dem Europäischen Forschungsrat (ERC), der Catalan University and Research Grant Management Agency (AGAUR) und der BBVA Foundation gefördert.