SAN DIEGO – Infektionen sind für fast die Hälfte aller Todesfälle, die nicht durch einen Krankheitsrückfall verursacht werden, bei Patienten mit fortgeschrittenem Blutkrebs nach einer Behandlung mit einer T-Zelltherapie mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) verantwortlich, wie eine neue Metaanalyse klinischer Studien und realer Studien zeigt .
Die Studie, die die Mortalität ohne Rückfall bei 7246 Patienten nach Behandlung mit einer der sechs derzeit zugelassenen CAR-T-Zelltherapien analysierte, zeigte, dass Infektionen 48,7 % aller Todesfälle ohne Rückfall ausmachten, obwohl der Erreger nur in einem Drittel der Fälle mit Infektion angegeben wurde Als Todesursache aufgeführt, berichtete Dr. David Cordas dos Santos auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH).
„Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von Post-CAR-T-Infektionen und die Notwendigkeit umfassender Leitlinien zur Minderung von Infektionsrisiken“, sagte Cordas dos Santos, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Dana-Farber Cancer Institute in Boston.
Obwohl die CAR-T-Zell-Therapie bei der Behandlung von B-Zell-Krebs „die Praxis verändert“ hat, sind diese Wirkstoffe auch mit einer Reihe von Toxizitäten verbunden, die „tiefgreifend und lang anhaltend“ sein können, erklärte Cordas dos Santos.
Allerdings bleibt unklar, wie diese unerwünschten Ereignisse nach der Behandlung zur Mortalität beitragen.
In der aktuellen Analyse identifizierten die Forscher 34 Studien mit Daten aus klinischen Studien oder der realen klinischen Praxis, in denen von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene CAR-T-Zellprodukte zur Behandlung von Erwachsenen mit indolentem Lymphom, großem B-Lymphom, eingesetzt wurden. Zelllymphom, Mantelzelllymphom oder multiples Myelom.
Das Team stellte fest, dass die kumulativen Inzidenzraten der nicht rückfallbedingten Mortalität in 16 der in die Analyse einbezogenen klinischen Studien nicht gemeldet wurden und in 12 der 18 realen Studien fehlten.
Unter den sechs Studien, in denen über eine nicht rückfallbedingte Mortalität berichtet wurde, betrug die kumulative 1-Jahres-Inzidenz der nicht rückfallbedingten Mortalität 7 %.
Um die fehlenden Daten zu kompensieren, berechneten Cordas dos Santos und Kollegen Schätzungen der Mortalitätspunkte ohne Rückfall, indem sie alle Todesfälle durch die Größe jeder Kohorte dividierten. Um auf signifikante Abweichungen zu testen, verglich das Team die Punktschätzungen mit der kumulativen 1-Jahres-Inzidenz der nicht rückfallbedingten Mortalität, die in den sechs realen Studien gemeldet wurde.
Der Vergleich zeigte, dass bei den meisten Studien die Punktschätzungen um weniger als 1 % von den tatsächlich gemeldeten Inzidenzen abwichen. Die Gesamtpunktschätzung der Mortalität ohne Rückfall bei allen Patienten betrug 7,6 % bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 13,2 Monaten.
Die Punktschätzungen waren bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom und multiplem Myelom höher als bei Patienten mit indolentem Lymphom oder großzelligem B-Zell-Lymphom.
Darüber hinaus unterschieden sich die Punktschätzungen je nach CAR-T-Zellprodukt und erreichten 9,1 % mit Axicabtagene-Ciloleucel bei großen B-Zellen und indolenten Lymphomen, verglichen mit 4,0 % mit Lisocabtagene-Maraleucel oder Tisagenlecleucel
Bei Patienten mit multiplem Myelom ergaben Punktschätzungen, dass die Mortalität ohne Rückfall unter Ciltacabtagene-Autoleucel im Vergleich zu Idecabtagene-Vicleucel fast doppelt so hoch war: 14,1 % vs. 7,9 %.
Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom lag die Punktschätzung mit Brexucabtagene Autoleucel, der einzigen für diese Indikation zugelassenen CAR-T-Zelltherapie, bei 9,4 %.
Fast 50 % aller Todesfälle ohne Rückfall waren auf Infektionen zurückzuführen. Als in den Studien angegeben wurde, dass der Erreger mit der Mortalität ohne Rückfall zusammenhängt, war COVID-19 für mehr als die Hälfte dieser Todesfälle verantwortlich, Pilzinfektionen machten 18 % aus und bakterielle Krankheitserreger machten 20,2 % aus. Die übrigen Todesfälle wurden auf nicht näher bezeichnete virale Ursachen oder Infektionen zurückgeführt.
In 11,6 % der Fälle war die Todesursache unbekannt oder nicht dokumentiert, gefolgt von 7,8 % der Todesfälle, die auf kardiovaskuläre oder respiratorische Ursachen zurückzuführen waren. Thromboembolische Ereignisse, darunter Schlaganfälle und ischämische Hirnverletzungen, waren für ein Drittel der Todesfälle verantwortlich, die auf kardiovaskuläre oder respiratorische Ursachen zurückzuführen waren. Als Todesursache wurde in dieser Kategorie in 20,9 % der Fälle Atemversagen und in 18,6 % der Fälle ein Herzstillstand angegeben.
Insgesamt 35 Todesfälle (6,3 %) wurden auf sekundäre Krebserkrankungen zurückgeführt. Myelodysplastische Syndrome oder akute myeloische Leukämien waren die häufigsten sekundären Krebserkrankungen, die zum Tod ohne Rückfall führten, gefolgt von Karzinomen und in einem Fall einem Sarkom mit nicht näher bezeichneter Histologie.
Obwohl die FDA kürzlich ihre Untersuchung von Berichten über T-Zell-Krebserkrankungen angekündigt hatte, stellten die Forscher fest, dass in den Studien keine T-Zell-Krebserkrankungen gemeldet wurden, stellte Cordas dos Santos fest.
Die Forscher stellten auch Unterschiede bei den angegebenen Ursachen der nicht rückfallbedingten Mortalität zwischen klinischen Studien und der klinischen Praxis fest. In realen Studien wurden immunbedingte unerwünschte Ereignisse, einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom, Neurotoxizität und hämophagozytische Lymphohistiozytose, in 19,3 % der Fälle als Todesursache genannt, verglichen mit 7,3 % der Fälle in klinischen Studien. In klinischen Studien waren Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer oder respiratorischer Ursachen (18,7 %) fast dreimal häufiger als in realen Studien (6,3 %).
Jay Spiegel, MD, der auf der ASH 2023 eine Studie vorstellte, die zeigte, dass die CAR-T-Zelltherapie auch bei Hochrisikopatienten im Allgemeinen sicher ist, sagte Medizinische Nachrichten von Medscape dass „wir im Laufe der Jahre gelernt haben, dass ein erhebliches Risiko für opportunistische Infektionen besteht, typischerweise zu Beginn des Post-CAR-Prozesses, aber es häufen sich Daten, dass diese Risiken auch länger anhalten können.“
Was die Behandlung betrifft, „sind unsere Hauptansätze zur Prophylaxe insbesondere Aciclovir (ein antivirales Mittel zur Vorbeugung von Gürtelrose) und Bactrim oder ein ähnliches Arzneimittel zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen.“ Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung“, fügte Spiegel vom Sylvester Cancer Center der University of Miami hinzu.
Cordas dos Santos merkte an, dass die COVID-19-Pandemie zwar möglicherweise zu infektionsbedingten Todesfällen ohne Rückfall beigetragen habe, es jedoch wichtig sei, eine mögliche Verzerrung bei der Meldung von Todesfällen im Zusammenhang mit COVID-19 als unerwünschtes Ereignis zu beachten.
Dennoch ist es wahrscheinlicher, dass Patienten, die eine gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zelltherapie erhalten, schwache Immunreaktionen auf Impfstoffe gegen SARS-CoV-2-Infektionen erfahren, wodurch sie einem erhöhten Risiko für schwere oder tödliche Komplikationen durch COVID-19 ausgesetzt sind, erklärte Lee Greenberger. PhD, wissenschaftlicher Leiter der Leukemia & Lymphoma Society, der nicht an der Forschung beteiligt war.
„Wir empfehlen dringend, dass diese Patienten ihre Impfungen möglichst vor Beginn der CAR-T-Therapie erhalten“, sagte Greenberger. „Es ist auch wichtig, wenn möglich, dass sie sechs bis zwölf Monate vor der Impfung keine Anti-CD20-Antikörper wie Rituximab erhalten, da diese Behandlungen auch zu einer B-Zell-Unterdrückung führen können, die noch lange nach der Behandlung anhalten kann.“
Die Studie war eine Zusammenarbeit zwischen dem Dana-Farber Cancer Institute, dem Ludwig-Maximilians-Universitätsklinikum in München und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City. Die Autoren haben keine Studienfinanzierungsquelle angegeben. Cordas dos Santos meldete keine Interessenkonflikte. Greenberger meldete keine Interessenkonflikte. Der Spiegel meldete keine relevanten Interessenkonflikte.
Neil Osterweil, ein preisgekrönter Medizinjournalist, schreibt seit langem regelmäßig für Medscape.
