Neuartiges therapeutisches Ziel überwindet Resistenzen gegen Strahlentherapie

Eine neue Studie zeigt, dass die Strahlentherapie (RT) ein Schlüsselprotein namens Bone Morphogenetic Protein and Activin Membran-Bound Inhibitor (BAMBI) unterdrückt und immunsuppressive Zellen aktiviert. Diese Effekte dämpfen die Kapazität krebsbekämpfender Immunzellen und verringern die Wirksamkeit der Strahlung, was bei Krebspatienten zu Therapieresistenz führt, heißt es in einem am 15. Dezember 2023 in veröffentlichten Artikel Zeitschrift für klinische Untersuchung.

Strahlentherapie ist eine gängige Krebsbehandlung, die Krebszellen abtötet und Immunzellen zur Krebsbekämpfung aktiviert. Allerdings rekrutiert dieser Prozess auch immunsuppressive Zellen wie Myeloid-Derived-Suppressor-Zellen (MDSCs), was die Wirksamkeit der Strahlentherapie einschränkt.

TGF-β bei Strahlentherapieresistenz

Forscher am Medicine Comprehensive Cancer Center der University of Chicago führten eine Studie durch, um die Mechanismen zu verstehen, die der MDSC-induzierten Therapieresistenz zugrunde liegen. MDSCs sezernieren als Reaktion auf RT eine Vielzahl von Immunsuppressoren. Ein solches sezerniertes Protein, bekannt als Transforming Growth Factor-Beta (TGF-β), spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression. Daher gingen die Forscher davon aus, dass die gezielte Behandlung von TGF-β ein therapeutisch vorteilhafter Ansatz bei strahlentherapieresistenten Patienten sein könnte.

„Obwohl bekannt ist, dass TGF-β eine etablierte Rolle bei der Immunsuppression und der Migration von MDSCs spielt, wird es weltweit exprimiert. Medikamente, die direkt auf TGF-β abzielen, können daher unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Daher ist es wichtig, die Mechanismen zu verstehen, die diese regulieren.“ die TGF-β-Signalübertragung in MDSCs, damit wir TGF-β indirekt angreifen und bessere Ergebnisse bei der Strahlenbehandlung erzielen können“, sagte Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor und Lehrstuhl für Strahlung und zelluläre Onkologie an der UChicago Medicine.

Strahlung senkt den BAMBI-Spiegel

BAMBI ist ein Scheinrezeptor oder Pseudorezeptor, der den TGF-β-Rezeptor nachahmt. Es ist bekannt, dass es die TGF-β-Signalübertragung unterdrückt und an der Tumorsuppression beteiligt ist.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Liangliang Wang, Ph.D., einem wissenschaftlichen Assistenzprofessor im Weichselbaum-Labor, analysierte die Transkriptomdaten von Krebspatienten und stellte fest, dass Patienten mit höherer BAMBI-Expression bei vier Tumortypen ein verlängertes Gesamtüberleben zeigten: Niere, Nieren, klar Zellkarzinom; Nieren-Papillenzellkarzinom; Phäochromozytom und Paragangliom; und Uteruskorpus-Endometriumkarzinom.

Darüber hinaus wurde BAMBI im Vergleich zu anderen Zellpopulationen bei Melanom- und Darmkrebspatienten in Immunzellen wie Monozyten und Makrophagen stark exprimiert.

BAMBI verbessert die Überlebensrate

„Es ist bemerkenswert, dass nach einer Strahlenbehandlung eine signifikante Reduzierung der BAMBI-Spiegel nur bei tumorinfiltrierenden MDSCs, nicht aber bei anderen Immun- oder Tumorzelltypen, beobachtet wird“, sagte Weichselbaum. „Wir waren daran interessiert, den Mechanismus zu verstehen, der der strahlungsinduzierten Reduzierung der BAMBI-Werte in MDSCs zugrunde liegt.“

Weichselbaums Team veröffentlichte zuvor in Zusammenarbeit mit Chuan He, Ph.D., dem John T. Wilson Distinguished Service Professor für Chemie an der UChicago, eine Studie in Krebszelle Der Nachweis erhöhter Konzentrationen eines Proteins, das als YTH N6-Methyladenosin-RNA-bindendes Protein F2 (YTHDF2) bekannt ist, in MDSCs nach der Bestrahlung.

„In der aktuellen Studie konnten wir ähnliche Ergebnisse in einer anderen Kohorte von Patientenproben reproduzieren. Darüber hinaus beobachteten wir eine enge Wechselwirkung zwischen YTHDF2 und BAMBI in tumorinfiltrierenden Immunzellen, was darauf hindeutet, dass YTHDF2 möglicherweise eine entscheidende Rolle dabei spielt.“ „Regulierung des Ausdrucks von BAMBI“, sagte Weichselbaum.

Das Team führte Tierstudien durch, um zu testen, ob eine Überexpression von BAMBI in MDSCs die Tumorinfiltration von MDSCs bei Mäusen unterdrücken kann, die mit Strahlung behandelt wurden. Wie erwartet reduzierte die virale Verabreichung von BAMBI das Tumorwachstum deutlich und erhöhte die Überlebensrate. Interessanterweise verbesserte die Überexpression von BAMBI auch die Ergebnisse der Immuntherapie bei den bestrahlten Mäusen weiter.

Es gibt viele pharmakologische Interventionen, die auf TGF-β abzielen. Da viele toxische und unspezifische Wirkungen haben, sind neuartige Therapien wie BAMBI, die indirekt auf TGF-β abzielen und auf Immunsuppressorzellen beschränkt sind, besonders vielversprechend, da sie nicht nur das lokale Tumorwachstum kontrollieren, sondern möglicherweise auch die Ausbreitung des Krebses verhindern können.

Die Studie „Epitranskriptionelle Regulierung des TGF-β-Pseudorezeptors BAMBI durch m6 A/YTHDF2 steuert extrinsische Radioresistenz“ wurde in veröffentlicht Zeitschrift für klinische Untersuchung am 15. Dezember 2023.