SAN DIEGO – Es wird angenommen, dass bei 5–10 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eine klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auftritt. Es fehlen jedoch belastbare Daten darüber, wie sich am besten vorhersagen lässt, bei welchen Patienten das höchste Risiko für RA-assoziierte Erkrankungen besteht ILD. Die Ergebnisse mehrerer Studien, die auf der Jahrestagung des American College of Rheumatology vorgestellt wurden, deuten jedoch darauf hin, dass Forscher auf diesem Gebiet der rheumatologischen Versorgung Fortschritte machen.
Das Hinzufügen genetischer Faktoren verbessert die ILD-Risikovorhersage
Im Bereich der Risikostratifizierung diskutierte Austin M. Wheeler, MD, ein Rheumatologie-Stipendiat am University of Nebraska Medical Center, Omaha, die Entwicklung und Validierung eines kombinierten klinischen und genetischen Risikoscores für ILD. „Es gibt klare und gut dokumentierte phänotypische und genetische Überschneidungen zwischen ILD und idiopathischer Lungenfibrose (IPF)“, sagte Dr. Wheeler. „Eine Reihe klinischer Risikofaktoren für RA-ILD wurden beschrieben, darunter höheres Alter, männliches Geschlecht, Rauchergeschichte, höhere Krankheitsaktivität und Seropositivität. Es gibt auch gut dokumentierte genetische Risikofaktoren für RA-ILD. Die genetische Variante MUC5B.“ ist der stärkste Risikofaktor für IPF und wurde auch bei RA-ILD beschrieben.“
Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass ein genetischer Risiko-Score ohne die MUC5B-Variante die Vorhersagefähigkeit für IPF und interstitielle Lungenanomalien besser verbesserte als die alleinige Verwendung der MUC5B-Variante. „Es wurden jedoch noch keine Versuche unternommen, einen zusammengesetzten genetischen Risiko-Score für RA-ILD zu entwickeln.“ „unter Verwendung sowohl genetischer als auch klinischer Risikofaktoren, sagte er.
Für die aktuelle Studie zogen Dr. Wheeler und seine Kollegen 2.386 Teilnehmer des Veterans Affairs Rheumatoid Arthritis (VARA) Registry heran, einer multizentrischen, prospektiven Kohorte von US-Veteranen mit rheumatologischer diagnostizierter RA, die die ACR-Klassifizierungskriterien von 1987 erfüllten. Die Forscher validierten die ILD durch eine systematische Überprüfung der Krankenakten, einschließlich der klinischen Diagnose der ILD sowie entweder Bildgebungs- oder Lungenbiopsiebefunden, und sammelten Gesamtgenomdaten, die 12 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) umfassten, die zuvor als mit dem Risiko für RA-ILD assoziiert identifiziert wurden . Anschließend verwendeten sie einen metaanalytischen Ansatz, um gepoolte Assoziationen für jeden dieser jeweiligen SNPs zu erstellen, indem sie Daten von den Teilnehmern des VARA-Registers sowie Teilnehmern aus der früheren Studie verwendeten, in der die SNPs erstmals identifiziert wurden. „Diese gepoolten Assoziationen haben wir für die Größe unserer Effekte innerhalb des genetischen Risikoscores verwendet“, wobei am Ende fünf der SNPs verwendet wurden, erklärte Dr. Wheeler. Als nächstes kombinierten er und seine Kollegen den genetischen Risikoscore mit klinischen Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchergeschichte, Krankheitsaktivität und Rheumafaktor-Positivität, um ihren kombinierten Risikoscore zu erstellen.
Das Durchschnittsalter der Kohorte betrug 70 Jahre, 89 % waren männlich, 78 % hatten eine Rauchergeschichte und 78 % waren positiv für antizyklische citrullinierte Peptide (CCP)-Antikörper. Von den 2.386 Teilnehmern hatten 224 (9,4 %) RA-ILD. Der vollständige zusammengesetzte Risikoscore hatte die höchste Fläche unter der Receiver Operating Curve (AUC) von 0,67, verglichen mit einem AUC von 0,623 bei Verwendung der klinischen Faktoren allein, 0,651 bei Verwendung der klinischen Faktoren plus nur der MUC5B-Variante und 0,654 bei Verwendung des zusammengesetzten Scores minus nur die MUC5B-Variante. Diese AUCs zeigen, dass „der kombinierte Risikoscore besser abschneidet als klinische Faktoren, auch ohne die Einbeziehung der MUC5B-Variante in den Score, was bemerkenswert ist, weil es die Bedeutung weiterer Untersuchungen zu polygenen Risikoscores bei RA-ILD unterstreicht, da es eindeutig mehr gibt.“ „Das hat Einfluss auf das allgemeine genetische Risiko eines Patienten“, sagte Dr. Wheeler.
Als Beispiel für die Fähigkeit des zusammengesetzten Scores, zwischen Menschen mit und ohne RA-ILD zu unterscheiden, ergab ein Grenzwert von 0,05 eine Sensitivität von 90,2 % und hätte etwa 25 % der Kohorte von unnötigen hochauflösenden CT-Scans und Lungenfunktionstests ausgeschlossen , er sagte.
„Diese Studie zeigt den potenziellen Nutzen genetischer Risikoscores bei der RA-ILD-Identifizierung und unterstützt weitere Untersuchungen zur individuellen Risikostratifizierung und zum Screening“, schloss er. „Dies ist noch nicht reif für eine klinische Anwendbarkeit, aber ich denke, es dient als Konzeptbeweis für die Idee eines genetischen Risikoscores bei RA-ILD.“
Biomarker-Score untersucht
In einer separaten Zusammenfassung wollten Brent Luedders, MD, Assistenzprofessor für Rheumatologie und Immunologie am University of Nebraska Medical Center, und Kollegen feststellen, ob ein zuvor abgeleiteter Biomarker-Score mit prävalenter und inzidenter ILD in derselben VARA-Registerkohorte verbunden ist. Eine auf der ACR-Jahrestagung 2022 vorgestellte Zusammenfassung ergab, dass ein Panel, das aus peripheren IPF-Biomarkern abgeleitet wurde, signifikant mit RA-ILD assoziiert war, darunter Matrix-Metalloproteinase (MMP)-2, -7 und -9, Eotaxin und Makrophagen-abgeleitetes Chemokin (MDC). ), Monozyten-Chemoattraktiv-Protein-1 (MCP-1), fms-ähnlicher Tyrosinkinase-3-Ligand (Flt3L) und Interleukin-8 (IL-8). Für die aktuelle Analyse haben Dr. Luedders und Kollegen die Konzentrationen von sieben Biomarkern (MMP-7, MMP-9, Eotaxin, MDC, MCP-1, Flt3L, IL-8) aus Serum-/Plasmaproben gemessen, die von VARA-Teilnehmern bei der Einschreibung gesammelt wurden einen Score zu entwickeln, der auf den Konzentrationen jedes Biomarkers basiert.
Die Grundcharakteristika waren zwischen den Gruppen ähnlich, obwohl diejenigen mit prävalenter RA-ILD etwas älter waren als diejenigen ohne ILD und diejenigen, die während der Nachbeobachtung eine ILD-Inzidenz entwickelten, zum Zeitpunkt der Aufnahme eine etwas höhere RA-Erkrankungsaktivität aufwiesen. Als die Forscher den Zusammenhang des Biomarker-Scores mit der vorherrschenden RA-ILD als kontinuierliches Maß untersuchten, fanden sie einen angepassten OR von 1,08 für die vorherrschende RA-ILD für jeden Anstieg des Biomarker-Scores um 1 Punkt. „Als dies in Quartile unterteilt wurde, stellten wir fest, dass das höchste Quartil des Biomarker-Scores mit einem angepassten Odds Ratio von 2,31 für prävalente RA-ILD verbunden war“, sagte Dr. Luedders. „Wir haben eine bedeutende gesehen P für einen Trend von < 0,001, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet, bei der höhere Werte ein höheres Risiko mit sich brachten.“ Ähnliche Zusammenhänge wurden für RA-ILD-Vorfälle beobachtet, bei denen Teilnehmer mit dem höchsten Quartil eine angepasste Gefährdungsquote von 2,26 für RA-Vorfälle hatten -ILD.
Die mit klinischen Faktoren ermittelte AUC von 0,653 verbesserte sich unter Einbeziehung des Biomarker-Scores nicht signifikant und stieg auf nur 0,669. „In der Analyse der Betriebseigenschaften des Empfängers führte die Hinzufügung des Biomarker-Scores zu klinischen Variablen (Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Anti-CCP-Positivität und RA-Krankheitsaktivität durch DAS28) nicht zu einer signifikanten Vergrößerung der Fläche unter dem Daher ist weitere Arbeit erforderlich, um Kombinationen aus klinischen, Biomarker- und anderen Faktoren zu identifizieren, um genau vorherzusagen, welche Menschen mit RA eine ILD entwickeln werden“, sagte er.
Dr. Luedders räumte bestimmte Einschränkungen der Ergebnisse ein, einschließlich der Tatsache, dass MMP-2 in dieser Kohorte nicht gemessen wurde und daher nicht in den Score einbezogen wurde. „Dies war eine Beobachtungsstudie mit üblicher Sorgfalt; daher könnte das Fehlen einer systemischen Bewertung für ILD dazu führen, dass frühe oder leichte RA-ILD-Fälle übersehen werden“, fügte er hinzu. „In ähnlicher Weise kann eine männliche Dominanz die Generalisierbarkeit einschränken, und wir haben nur begrenzte Informationen über das RA-ILD-Muster.“ Er kam zu dem Schluss, dass die Studienergebnisse „die gemeinsame Pathogenese von IPF und RA-ILD unterstützen. Wir haben jedoch festgestellt, dass dieser Score im Vergleich zu klinischen Risikofaktoren allein nur eine begrenzte Unterscheidungsleistung aufweist.“
Drilldown auf ILD-Subtypen
Gregory Campbell McDermott, MD, MPH, Rheumatologe am Brigham and Women's Hospital, Boston, hob in einer Poster-Zusammenfassungspräsentation auf dem Treffen die Ergebnisse einer Studie hervor, in der Unterschiede in demografischen, serologischen und Lebensstilfaktoren bei RA-ILD und der Major-Erkrankung untersucht wurden Subtypen der RA-ILD: gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP) und unspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP). „In der Vergangenheit wurde RA-ILD als eine Einheit untersucht, obwohl wir zunehmend erkannten, dass es viele verschiedene Subtypen gibt, die unter das Dach von RA-ILD fallen“, sagte Dr. McDermott in einem Interview. „Wir lernen auch, dass die verschiedenen Subtypen wahrscheinlich sowohl prognostische als auch potenziell therapeutische Auswirkungen haben. Beispielsweise hat der UIP-Subtyp, der der am stärksten fibrotische Subtyp ist, die schlechteste Prognose, könnte aber auch ein potenzielles Ziel für antifibrotische Therapien sein. Das haben wir.“ „Ich habe versucht herauszufinden, ob wir Faktoren identifizieren können, die mit bestimmten Subtypen verbunden sind, insbesondere mit dem UIP-Subtyp, der die schlechteste Prognose hat.“
Er und seine Kollegen untersuchten 208 Patienten mit RA-ILD mit einem Durchschnittsalter von 51 Jahren und 547 Patienten mit RA, aber ohne ILD mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren aus zwei RA-Kohorten mit 3.328 Patienten: der Mass General Brigham Biobank RA Cohort und der Brigham RA Sequential Study (BRASS). Von den 208 RA-ILD-Fällen handelte es sich bei fast der Hälfte (48 %) um RA-UIP, bei 18 % um RA-NSIP, bei 8 % um eine organisierte Pneumonie, bei 3 % um respiratorische Bronchiolitis-ILD und bei 23 % um andere/unbestimmte Fälle. Nach Durchführung multivariabler angepasster Analysen stellten die Forscher fest, dass RA-ILD mit männlichem Geschlecht (OR: 1,58; 95 %-KI: 1,09–2,23), Seropositivität für RF und/oder Anti-CCP (OR: 2,22; 95 %-KI: 1,51–3,24) und ständiger Raucher (OR: 1,70; 95 %-KI: 1,13–2,54). Das Vorliegen aller drei dieser Risikofaktoren war stark mit RA-ILD (OR: 6,04; 95 %-KI: 2,92–12,47) und insbesondere mit RA-UIP (OR: 7,1) verbunden. „Wir haben herausgefunden, dass viele der traditionellen RA-ILD-Risikofaktoren wie männliches Geschlecht, Rauchergeschichte und seropositiver Status am stärksten mit einem UIP-Muster verbunden sind“, sagte Dr. McDermott. „Wir glauben, dass dies ein erster Schritt ist, um zu verstehen, wie diese verschiedenen ILD-Subtypen unterschiedliche Risikofaktoren, Pathogenese und möglicherweise unterschiedliche Behandlungs-, Präventions- und Screening-Strategien haben können.“
Während Kliniker auf Leitlinien zu ILD im Zusammenhang mit systemischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen warten, die voraussichtlich im Jahr 2024 vom ACR veröffentlicht werden, fügte er hinzu: „Wir sollten wahrscheinlich nicht jede einzelne Person mit RA auf ILD untersuchen, aber wir müssen Menschen identifizieren, die daran leiden.“ Symptome oder Befunde bei einer klinischen Untersuchung haben. Diese Studie war nicht darauf ausgelegt, speziell zu untersuchen, wer einem hohen Risiko ausgesetzt ist, aber ich denke, wir nähern uns dieser Frage: Wer hat ein hohes Risiko und wer ist asymptomatisch? [but] ist möglicherweise eine weitere Untersuchung erforderlich?“
Er wies auf die Einschränkungen der Studie hin, einschließlich ihres retrospektiven Designs und der Tatsache, dass die Bildgebung zu klinischen Zwecken durchgeführt wurde, „daher handelt es sich wahrscheinlich zunächst um eine Gruppe mit höherem Risiko als die gesamte RA-Population“, sagte er. „Außerdem lagen uns keine Daten zur RA-Krankheitsaktivität oder zu Erosionen vor, einige dieser anderen Messgrößen, die wir für wichtig halten, um den vollständigen Phänotyp der RA-Krankheit bei diesen Patienten zu verstehen.“
Dr. Wheeler gab an, keine Angaben gemacht zu haben. Dr. Luedders berichtete, dass seine Studie von der VA, der Rheumatology Research Foundation und dem Mentored Scholars Program des University of Nebraska Medical Center unterstützt wurde. Dr. McDermott berichtete, dass seine Studie von der Rheumatology Research Foundation unterstützt wurde.
Dieser Artikel erschien ursprünglich am MDedge.comTeil des Medscape Professional Network.
