Die Vierfachkombination des monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab mit einer Grundtherapie aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (IsaKRd) zeigte eine signifikante Verbesserung der Ergebnisse der messbaren Resterkrankung (MRD) bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit multiplem Myelom (MM).
„Das [research] baut auf unserer Erfahrung auf, dass Vier-Wirkstoff-Kombinationen mit einem monoklonalen Antikörper, einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Arzneimittel und Steroiden Drei-Wirkstoff-Kombinationen überlegen sind“, sagte Dr. Joseph Mikhael, Chief Medical Officer der International Myeloma Foundation, in einem Interview Studie.
„Es zeigt auch den Wert von CD38-Antikörpern und insbesondere Isatuximab im Frontline-Einsatz“, sagte Dr. Mikhael, Professor am Translational Genomics Research Institute (TGen) des City of Hope Cancer Center in Goodyear, Arizona.
Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt.
Der aktuelle Behandlungsstandard für transplantationsfähiges, neu diagnostiziertes MM besteht aus der Vierfachkombination eines monoklonalen CD38-Antikörpers, eines immunmodulatorischen Medikaments, eines Proteasom-Inhibitors und eines Glukokortikoids, gefolgt von hochdosiertem Melphalan und autologer Stammzelltransplantation (ASCT). ).
Isatuximab ist bereits in Kombination mit der Kombination aus Carfilzomib und Dexamethason (KRd) für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM zugelassen, die zuvor eine Therapie erhalten haben.
Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Isatuximab bei transplantationsfähigen, neu diagnostizierten MM-Patienten zu untersuchen, hat die Erstautorin Francesca Gay, MD, PhD, von der Abteilung für Hämatologie, Abteilung für Molekulare Biotechnologie und Gesundheitswissenschaften, Universität Turin, Italien und Kollegen führten die Phase-3-Studie Iskia an mehreren Standorten durch, an der 302 neu diagnostizierte MM-Patienten teilnahmen, die für eine Transplantation in Frage kamen.
Die Patienten wurden randomisiert in Gruppen von jeweils 151 Personen eingeteilt und erhielten entweder eine Behandlung mit IsaKRd oder KRd allein. Das Behandlungsschema für KRd umfasste vier Induktionszyklen, darunter wöchentlich 56 mg Carfilzomib an Tag 1, 8 und 15, 25 mg Lenalidomid an Tag 1–21 und wöchentlich 40 mg Dexamethason, und die IsaKRd-Gruppe umfasste vier 28-Tage-Zyklen von Isatuximab 10 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 8, 15 und 22 in Zyklus 1, gefolgt von 10 mg/kg an den Tagen 1, 15 in den Zyklen 2–4.
Auf die Induktion folgten die Mobilisierung und Sammlung von Stammzellen sowie eine hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von vier Zyklen der Volldosis-Konsolidierung mit den gleichen Dosen und dem gleichen Zeitplan wie bei der Induktion, gefolgt von einer leichten Konsolidierungsphase mit 12 28-tägigen Zyklen reduzierter KRd-Dosis.
Die Patienten waren in der Isatuximab-Gruppe im Vergleich zur KRd-Gruppe im Mittel 61 bzw. 60 Jahre alt und die Merkmale waren in beiden Armen ähnlich.
Mit der aktuellen Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 21 Monaten wurde der primäre Endpunkt erreicht, wobei die Intention-to-Treat-Analyse eine Rate an MRD-Negativität nach der Konsolidierung zeigte, die mit einem Next-Generation-Sequencing (NGS)-Schnitt bewertet wurde. von 10-5, von 77 % mit Isatuximab gegenüber 67 % mit KRd allein (OR 1,67; P = 0,049).
Bei einem NGS-Cut-off von 10-6 lagen die jeweiligen Raten bei 67 % vs. 48 % (OR 2,29; P < 0,001).
„Dieser Unterschied in der MRD-Negativität in der Tiefe des Ansprechens wurde beobachtet, obwohl die anhand der herkömmlichen Kriterien analysierten Reaktionen in den beiden Armen vergleichbar waren, wobei mehr als 90 % der Patienten zumindest ein sehr gutes teilweises Ansprechen erreichten und mehr als 70 % dies erreichten zumindest eine vollständige Antwort“, bemerkte Dr. Gay.
Für den wichtigsten sekundären Endpunkt der MRD-Negativität im Zeitverlauf waren die Raten mit IsaKRd im Vergleich zu KRd nach der Induktion ebenfalls signifikant höher (10-5 Cut-off, 45 % vs. 26 %, OR 2,34; P < 0,001; 10). -6 Cut-off, 27 % vs. 14 %, ODER 2,36, P = 0,004).
IsaKRd wies auch eine größere MRD-Negativität nach der ASCT (10-5-Cutoff 64 % vs. 49 %; P = 0,006; 10-6 Cutoff 52 % vs. 27 %, P < 0,001) und nach der Konsolidierung (10-5 %) auf. 5 Cutoff, 77 % vs. 67 %; P = 0,049 und 10-6 Cutoff, 67 % vs. 48 %, P < 0,001).
Der Anstieg der MRD-Negativität in der IsaKRd-Gruppe wurde in allen Untergruppen von Patienten beobachtet, die bei den Grenzwerten 10-5 und 10-6 analysiert wurden.
Die verbesserte Postkonsolidierungsrate der MRD-Negativität mit IsaKRd wurde auch bei Patienten aller Ebenen des zytogenetischen Risikos beobachtet, was im KRd-Monoarm nicht der Fall war, der eine Verringerung der MRD-Negativität bei Patienten mit sehr hohem Risiko zeigte, sagte Dr . Gay beobachtet.
Der andere wichtige sekundäre Endpunkt der Studie, das progressionsfreie Überleben, wird in Zukunft vorgestellt, sobald längerfristige Ergebnisse verfügbar sind.
Zum Zeitpunkt der aktuellen Nachuntersuchung hatten 17 % der Patienten in der IsaKRd-Gruppe die Studienbehandlung abgebrochen, im Vergleich zu 10 % mit KRd, wobei 6 % bzw. 5 % die Hauptursache für unerwünschte Ereignisse waren.
Mindestens ein hämatologisches unerwünschtes Ereignis trat bei 55 % der mit IsaKRd behandelten Patienten und bei 44 % in der KRd-Monogruppe auf, wobei die auffälligsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3–4 häufiger bei IsaKRd auftraten: Neutropenie (36 % gegenüber 22 %) und Thrombozytopenie (15 % vs. 17 %).
Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–4 traten bei 41 % der Patienten in der IsaKRd-Gruppe gegenüber 37 % in der KRd-Gruppe auf, darunter Infektionen (15 % vs. 11 %) sowie gastrointestinale (7 % vs. 5 %) und vaskuläre (5 % vs. 10 %) und kardiale Ereignisse (<1 % vs. 3 %).
Der Abbruch wegen Toxizität kam in beiden Gruppen in ähnlicher Häufigkeit vor (6 % bei IsaKRd vs. 5 % bei KRd); wobei vier behandlungsbedingte Todesfälle mit IsaKRd (zwei COVID, eine Lungenentzündung, eine Lungenembolie) und einer mit KRd (septischer Schock) auftraten.
„Die Behandlung war erträglich und das Toxizitätsprofil ähnelte dem in früheren Berichten“, sagte Dr. Gay.
„Im Kontext dieser hochwirksamen Therapien, die eine hohe Ansprechrate erzeugen, könnte der 10-6-MRD-Grenzwert aussagekräftiger sein als andere Ergebniskategorien“, fügte sie hinzu.
Eine längere Nachbeobachtung wird mehr Einblicke in die Überlebensendpunkte liefern und „die Studie kann möglicherweise die Möglichkeit bieten, Zusammenhänge zwischen der Tiefe der MRD-Negativität und den Überlebensendpunkten zu untersuchen“, bemerkte Dr. Gay.
Irene Ghobrial, Ärztin für Medizinische Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, kommentierte die Studie weiter und sagte, die Ergebnisse seien ermutigend.
„Wir sehen jetzt zwei Phase-III-Studien, die uns zeigen, dass ein CD38-Antikörper zusätzlich zu unseren Triplet-Pflegestandards tatsächlich einen großen Unterschied in der MRD-Reaktion macht“, sagte sie in einem Interview.
„Ich denke, die Hauptbotschaft hier ist, dass die Vier-Medikamenten-Therapie von nun an der richtige Weg bei multiplem Myelom ist.“
Die Studie wurde von Sanofi und Amgen finanziert. Dr. Gay gab Beziehungen zu AbbVie bekannt; Bristol Myers Squibb/Celgene; Sanofi; Roche; GlaxoSmithKline; Pfizer; Onkopeptide; Takeda; Janssen; und Amgen. Dr. Mikhael berichtete über Verbindungen zu Amgen, BMS, Janssen, Sanofi und Takeda.
Dieser Artikel erschien ursprünglich am MDedge.comTeil des Medscape Professional Network.
