SAN DIEGO – Ein neu zugelassenes Gentherapieprodukt für Sichelzellanämie, Lovotibeglogene autotemcel (Lovo-cel, vermarktet als Lyfgenia), führte laut Aussage zu dauerhaften Krankheitsremissionen für bis zu fünf Jahre und einer fast vollständigen Beseitigung gefährlicher und schwächender gefäßverschließender Ereignisse zu den Ergebnissen einer Langzeit-Follow-up-Studie.
Genauer gesagt führte eine einzige Lovo-Cel-Infusion bei 88 % der Patienten zu einer vollständigen Auflösung vasookklusiver Ereignisse, wobei bei 94 % eine vollständige Auflösung schwerer Ereignisse erreicht wurde. Alle 10 Jugendlichen in der Studie erreichten eine vollständige Heilung der vasookklusiven Ereignisse. Die meisten Patienten blieben bei ihrer letzten Nachuntersuchung frei von vasookklusiven Ereignissen.
„Dies ist eine einmalige, wirklich transformative Behandlung mit Lovo-Cel“, sagte Hauptautorin Dr. Julie Kanter, Direktorin der Klinik für Sichelzellenanämie bei Erwachsenen an der University of Alabama in Birmingham, in einer Medienbesprechung hier bei der American Society of Jahrestagung der Hämatologie (ASH) 2023. Die Gentherapie könne gefäßverschließende Ereignisse bei Patienten mit Sichelzellenanämie im Wesentlichen beseitigen und zu normalen Hämoglobinwerten führen, fügte Kanter hinzu.
Für „jeden, der mehrmals im Jahr die stationäre Station besucht und sich um Heranwachsende gekümmert hat, die mit einer Schmerzkrise aufgenommen wurden“, ist der Anblick dieser Ergebnisse „so überzeugend“, kommentierte Sarah O’Brien, MD, eine pädiatrische Hämatologin am Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, der das Briefing moderierte, aber nicht an der Studie beteiligt war.
Eins und fertig
Sichelzellenanämie, eine schwächende und potenziell lebensbedrohliche Bluterkrankung, betrifft schätzungsweise 100.000 Menschen in den USA.
Menschen mit dieser Erkrankung haben eine Mutation im Hämoglobin, die dazu führt, dass rote Blutkörperchen eine abnormale Sichelform entwickeln. Diese Sichelzellen blockieren den Blutfluss, entziehen dem Gewebe letztendlich Sauerstoff und führen zu Organschäden und starken Schmerzen, sogenannten vasookklusiven Ereignissen.
Am 8. Dezember hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Lovo-Cel für Patienten ab 12 Jahren mit schwerer Sichelzellenanämie zugelassen, zusammen mit einer anderen Gen-Editing-Therapie namens Exagamglogene Autotemcel oder Exa-Cel (Casgevy, Vertex Pharmaceuticals und Crispr Therapeutics). ). Die beiden Therapien nutzen unterschiedliche Gen-Editing-Ansätze – exa-cel ist das erste Unternehmen, das das Gen-Editing-Tool CRISPR verwendet, während lovo-cel einen lentiviralen Vektor verwendet.
Bei beiden handelt es sich um zellbasierte Einzeldosis-Gentherapien zur einmaligen Anwendung.
Bei Lovo-Cel unterziehen sich Patienten zunächst einer Transfusion und einer myeloablativen Konditionierung mit Busulfan, um Zellen zu sammeln, die dann genetisch verändert werden können. Die entnommenen Zellen eines Patienten werden mit einer Antisichelbildungsversion von Hämoglobin A, HbAT87Q, modifiziert. Anschließend erhalten die Patienten eine Infusion dieser bearbeiteten Zellen und bleiben während der Transplantation und Rekonstitution im Krankenhaus.
Kanter präsentierte Langzeit-Follow-up-Daten von 47 Patienten, die an Phase-1/2- und Phase-3-Studien zu Lovo-Cel teilnahmen.
Alle Patienten hatten von 6 Monaten bis zu ihrer letzten Nachuntersuchung stabile HbAT87Q-Werte, im Mittel 35,5 Monate.
Die meisten Patienten erreichten bei ihrem letzten Nachuntersuchungstermin eine dauerhafte Globin-Reaktion.
Bei 88 % der 34 auswertbaren Patienten waren die vasookklusiven Ereignisse 6 bis 18 Monate nach der Infusion vollständig abgeklungen, darunter alle 10 jugendlichen Patienten. Fast alle Patienten (94 %) erreichten eine vollständige Heilung schwerwiegender vasookklusiver Ereignisse.
Bei den wenigen Patienten, bei denen nach der Behandlung vasookklusive Ereignisse auftraten, konnten diese Personen dennoch eine deutliche Reduzierung der Krankenhauseinweisungen und Krankenhaustage erreichen.
Von den 20 Patienten, die mindestens drei Jahre lang beobachtet wurden, zeigten mehr als die Hälfte klinisch bedeutsame Verbesserungen der Schmerzintensität, der Schmerzinterferenz und der Müdigkeit.
Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse traten innerhalb eines Jahres nach der Lovo-Cel-Infusion auf und standen hauptsächlich im Zusammenhang mit der Busulfan-Konditionierung. Es traten keine Fälle einer venösen Lebererkrankung, eines Transplantatversagens oder einer Graft-versus-Host-Krankheit auf, und bei den Patienten traten keine Komplikationen im Zusammenhang mit dem viralen Vektor auf. Bei keinem Patienten, der vor der Lovo-Cel-Therapie einen Schlaganfall erlitten hatte, kam es nach der Therapie zu einem Schlaganfall.
Ein Patient starb zu Studienbeginn an einer schweren Herz-Lungen-Erkrankung im Zusammenhang mit der Sichelzellenanämie, es wurde jedoch davon ausgegangen, dass der Tod nicht mit der Lovo-Cel-Therapie zusammenhängt.
Eine einmalige Behandlung zu sehen, die vasookklusive Ereignisse im Wesentlichen beseitigt, sei „wirklich beispiellos“, sagte Dr. Steven Pipe von der University of Michigan School of Medicine in Ann Arbor, der bei dem Briefing Daten zu einer anderen Studie vorstellte.
Kanter bemerkte jedoch: „Es ist wichtig hervorzuheben, dass viele dieser Personen diese Therapie mit erheblichen Erkrankungen und Endorgankomplikationen beginnen, und dies wird etwas sein, das wir wirklich langfristig verfolgen müssen, um zu verstehen, inwieweit diese Therapie stabilisieren kann.“ oder diese Komplikationen umkehren.“
Die Studien wurden von bluebird bio finanziert. Kanter gab Honorare des Unternehmens und Beratungstätigkeiten sowie den Erhalt von Forschungsgeldern von mehreren anderen Unternehmen bekannt. O'Brien gab seine Beratungstätigkeit für AstraZeneca, Honorare von Pharmacosmos und Forschungsgelder von Bristol Myers Squibb bekannt. Pipe gab Beratungsaktivitäten mehrerer Unternehmen offen, ohne Bluebird Bio.
Neil Osterweil, ein preisgekrönter Medizinjournalist, schreibt seit langem regelmäßig für Medscape.
